Heute kennen wir unter dem Begriff vier verschiedene genetische Formen der Hämochromatose, die als 

Typ1 bis Typ 4 bezeichnet werden (6): 

Typ1     HFE-Protein mutiert. Häufigste Form in  Nordeuropa, USA, Australien (1 : 200-300); autosomal 

rezessiv; parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine 

Organe); spricht gut auf Aderlass an. 

Typ 2A  HJV-Protein mutiert 

Typ 2B  HAMP-Gen betroffen. Beides seltene Formen, Juvenile Hämochromatose, autosomal rezessiv; früh 

einsetzende Eisenüberladung: häufig schwere Organschäden (Leber, endokrine Organe); spricht gut auf 

Aderlass an.

Typ 3  TfR2-Protein betroffen. Sehr ähnlich Typ1. Häufiger in Südeuropa, autosomal rezessiv; 

parenchymale Eisenspeicherung: variabler, häufig milder Phänotyp (Leber, Gelenke, endokrine Organe); 

spricht gut auf Aderlass an.

Typ 4 (A und B) Ferroportin-Gen betroffen. Selten. Autosomal dominant; retikuloendotheliale 

Eisenspeicherung: meist geringe Organbeteiligung, spricht teilweise schlecht auf Aderlass an.

Diese unterschiedlichen Formen haben alle was mit der Synthese von Hepcidin in der Leber (Typ 1-3) oder 

der Wirkung von Hepcidin auf den Eisenexport von Zellen (Enterozyten im Darm, Makrophagen) zu Tun 

(Abb. 1) 

Abb. 1: Regulation der Hepcidinsynthese (HAMP-Gen) in der Leber. Mutationen im HFE-, TfR2- und HJV- 

Gen (Typ 1-3 Hämochromatose) beeinträchtigen dabei direkt die Biosynthese von Hepcidin in der Leber.  

   

Abb. 2: Signaltransduktion der Hepcidinsynthese in der Leber. Das HFE-Protein, Transferrin-Rezeptor 2 

und Hämojulelin (HJV) sind daran beteiligt. Auch andere Stimuli wie Entzündung führen zu einer 

Hepcinsynthese.

 

HFE-assoziierte Hämochromatose; Typ 1 Hämochromatose                                   

Diese Form der hereditären Hämochromatose ist eine der häufigsten monogen vererbten Krankheiten der 

kaukasischen Bevölkerung Nordeuropas, Amerikas, Australiens. Die Homozygoten-Frequenz ist ungefähr 1 

auf 300 Personen in der Normalbevölkerung. Die Gen-Frequenz ist 1:20, die Heterozygotenhäufigkeit ist 1 

auf 10 Normalpersonen (6). Die Genhäufigkeit legt nahe, dass die heterozygote Form einen 

Selektionsvorteil in der Evolution geboten hat.  Heterozygote Genträger haben gegenüber der 

Normbevölkerung eine leicht positive Eisenbilanz, was  während ausgedehnter Hungerphasen, bei häufigen

Schwangerschaften oder für eine verbesserte Abwehr gegen Infektionen hilfreich gewesen sein kann.

Molekularbiologische Grundlagen  

In einer sehr aufwendigen Suchaktion wurde 1996 von der amerikanischen Firma Mercator Genetics, die 

eigens zu diesem Zweck gegründet wurde, das wahrscheinliche Hämochromatose-Gen (HFE) mittels 

„positional cloning" lokalisiert und die für die Krankheit ursächliche Punktmutation identifiziert (Feder et al. 

1996, 1997, 1998).   

In dem HFE-Gen von Patienten mit Hämochromatose wurde eine Punktmutation gefunden, bei der eine 

Transition von Guanin 845 nach Adenin vorliegt. Dies führt im korrespondierenden Polypeptid zu einem 

Aminosäureaustausch Cystein 282 nach Tyrosin (Cys282Tyr bzw. C282Y). Die Primärstruktur des 

zugehörigen Proteins ähnelt sehr dem Antigen-präsentierenden HLA-A-Protein, zeigt aber nicht dessen 

Polymorphismus. Von der Primärstruktur kann abgeleitet werden, dass das HFE-Protein ß2-Mikroglobulin 

nichtkovalent bindet. Offenbar wird durch diese Mutation die Bindung von ß2-Mikroglobulin an das HFE- 

Genprodukt blockiert (Feder et al. 1996, Lebron et al. 1998). Dies passt sehr gut zu der Beobachtung, daß 

für ß2-Mikroglobulin defiziente Mäuse spontan eine hämochromatose-ähnliche Eisenüberladung entwickeln

(DeSousa et al. 1994, Rothenberg und Voland 1996, Santos et al. 1997). Inzwischen gibt es auch eine 

HFE-Gen „knockout"-Maus, die bezüglich gesteigerter intestinaler Eisenaufnahme und parenchymale 

Eisenüberladung genau der hereditären Hämochromatose beim Menschen entspricht (Zhou et al. 1998).

Der erste Hinweis auf die direkte Verknüpfung des HFE Gen mit dem Eisenstoffwechsel ergab sich durch 

die Beobachtung, daß das HFE-Protein mit dem Transferrin Rezeptor einen Komplex bildet und offenbar die 

Affinität des TfR zu Transferrin herabsetzt. Das C282Y-mutierte Protein zeigt diese Bindung und Wirkung 

nicht (Feder et al. 1996, Lebron et al. 1998).  

Eine zweite Mutation im HFE-Gen, Histidin 63 =>Asparaginsäure (H63D) kommt zu ca. 15 % in der 

Normalbevölkerung vor, offenbar aber nicht zusammen mit der C282Y Mutation in einem Allel (Feder et al. 

1996). Bei Personen mit klinischem Verdacht auf hereditäre Hämochromatose findet man in einigen Studien

signifikant häufiger heterozygote Gen-Träger für die C282Y-Mutation die auch heterozygot für die H63D 

Mutation sind. Möglicherweise führt diese „Compound"-Heterozygotie ebenfalls zu einer klinisch relevanten 

Eisenüberladung (Feder et al. 1996). Es bleibt abzuwarten, ob die H63D-Mutation im Rahmen der erblichen 

Eisenspeicherkrankheit bzw. bei Lebererkrankungen mit evtl. begleitender leichter Eisenüberladung eine 

pathophysiologische Relevanz besitzt und damit auch langfristig eine diagnostische Bedeutung gewinnen 

wird.  

Das HFE-Gen wird in allen Geweben exprimiert (Leber, Duodenum, Herz, Pankreas), die bei 

Hämochromatose eine Rolle spielen (Feder et al. 1996). 

Abb. 3: Model der Hepcidinsynthese in Hepatozyten. Hepatozyten haben den Transferrinrezeptor 1 (TfR1) und 2 (TfR2) 

exprimiert, die sich an der Obefläche befinden. TfR1 hat eine wesentlich höhere Affinität zu Transferrin als TfR2 und 

beide können das HFE-Protein binden. Bei Eisenmangel bindet kein Transferrin an TfR1 und das HFE-Protein wird an 

TfR2 abgegeben. In dieser Situation wird physiologisch kein Hecidin gebildet und die intestinale Eisenabsorption bleibt 

hochreguliert. Bei hohem Serum-Eisen  bindet Transferrin vorallem an TfR1 und es wird im Hepatocyten Hepcidin 

gebildet. Model nach Montalbetti et al. 2013.  

Genetik

Die hereditäre Hämochromatose eine häufige, wenn nicht die häufigste, genetisch bedingte Krankheit der 

kaukasischen Bevölkerung Nordeuropas, Amerikas, Australiens. Die Homozygoten-Frequenz (q2) ist 

ungefähr 1 auf 400 Personen in der Normalbevölkerung. Die Gen-Frequenz (q) ist 1:20, die 

Heterozygotenhäufigkeit (2pq, Hardy-Weinberg- Gleichgewicht) ist 1 auf 10 Normalpersonen (Powell 1994). 

Die Häufigkeit der erblichen Eisenspeicherkrankheit ist damit weit größer als die der Phenylketonurie, der 

zystischen Fibrose und der Muskeldystrophie zusammengenommen. Die Inzidenz der Hämochromatose ist 

z.B. in den USA größer als das Auftreten von AIDS. Die Genhäufigkeit legt nahe, dass die heterozygote 

Form einen Selektionsvorteil in der Evolution geboten haben könnte. Denkbar wäre, dass eine leicht 

positive Eisenbilanz bei Heterozygoten hilfreich gewesen sein mag während ausgedehnter Hungerphasen, 

bei häufigen Schwangerschaften oder bei verbesserter Abwehr gegen Infektionen.  

In nicht-kaukasischen Bevölkerungen (Ur-Australier, Chinesen) ist die Häufigkeit deutlich geringer (Gen- 

Frequenz 0.38 %) (Cullen et al. 1998). In diesen Völkern ist die Hämochromatose-Mutation wahrscheinlich 

durch Vermischung mit Kaukasiern schon in früher Zeit eingewandert.

Durch Studien von Marcel Simon in Frankreich wurde deutlich, dass es sich bei der hereditären 

Hämochromatose um eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit handelt (Simon et al. 1977). Dies ergab 

sich aus der Tatsache, dass eine starke Assoziation der Krankheit mit dem HLA-A3 Antigen auf Chromosom

6 besteht. 75 % der Hämochromatose-Patienten einer Serie waren A3 positiv gegenüber 25 % in der 

Kontrollgruppe. Innerhalb von Familien konnte durch die HLA-Typisierung (A und B-Lokus) die Vererbung 

des Hämochromatose-Gens genau verfolgt werden. Weitere Studien führten zu der Annahme, daß es sich 

bei der Hämochromatose um eine singulär aufgetretene Veränderung der DNA handeln muß. Das 

Ursprungs-Hämochromatose-Gen entstand wahrscheinlich in der Steinzeit auf einem Chromosom mit dem 

zufälligen HLA-Haplotyp A3 B7.  

Durch seltene Rekombinationsereignisse ergibt sich heute bei einem Teil der Patienten die Situation, dass 

das Hämochromatose-Allel nicht mit A3 assoziiert ist, sondern mit anderen A-Antigenen. Deshalb ist die 

HLA-Typisierung in der Normalbevölkerung keine geeignete Screening-Methode auf die Hämochromatose. 

Man hat sogar versucht, den Ur-Patienten lokal einzugrenzen. Die wahrscheinlichste Annahme geht von 

einem keltischen Vorfahren in der Bretagne aus, und die Verbreitung der Krankheit in der kaukasischen 

Bevölkerung folgt der Keltenwanderung (Simon et al. 1980, Mercier et al. 1998).  

Abb. 4: zeigt die autosomal rezessive Vererbung in einem typischen Fall, in dem beide Elternteile des 

Patienten heterozygote Genträger sind. Für jedes der Geschwister resultiert nach Mendelschem Erbgesetz 

eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, ebenfalls homozygot betroffen zu sein. Mit 25 %iger Wahrscheinlichkeit 

ist ein Geschwisterteil reinerbig, zu 50 % ein heterozygoter Genträger. 

Abb. 5: „Pseudo-"autosomal dominante Vererbung der hereditären Hämochromatose in einer Familie, in der

ein Elternteil Genträger (wie üblich) das andere Elternteil aber selbst homozygot betroffen ist. Für jedes 

Kind resultiert in diesem Fall eine Chance von 50 % homozygot (wie in dieser Familie beide Kinder) 

betroffen zu sein (Alter, Laborwerte jeweils bei Diagnosestellung)

Die für Familienuntersuchungen bis vor kurzer Zeit so wertvolle HLA-Typisierung wird zukünftig zugunsten 

der direkten HFE-Mutationsdiagnostik (C282Y-Mutation) aufgegeben werden.  

Ein Beispiel einer „pseudo-autosomal" dominanten Vererbung zeigt die Familie in Abb. 5. Hier sind der 

Vater und beide Kinder in homozygoter Form betroffen. Diese Konstellation ist möglich, wenn die Mutter 

auch zufällig Genträger für die Hämochromatose ist, so dass in der Elterngeneration 3 von 4 Chromosomen

mutiert sind. Bei der Heterozygotenhäufigkeit von ca. 1:10 in der Normalbevölkerung ist diese Möglichkeit 

nicht einmal so unwahrscheinlich, so dass eine entsprechende Familienuntersuchung nicht nur auf die 

leiblichen Geschwister, sondern auch auf Kinder bzw. Eltern auszurichten ist.  

   

Molekulare Diagnostik  

Mit der Klonierung des HFE-Gens und der Identifizierung der zwei wichtigen Mutationen (C282Y und H63D) 

sind alle Informationen zur Durchführung einer molekularen Diagnostik allgemein verfügbar. Die cDNA von 

HFE ist in der Gensequenz-Datenbank (Genbank) des National Institute of Health (NIH) unter der Nummer 

U60319 abgelegt und über die Adresse des National Center for Biotechnology Information

Das Testsystem von Feder et al. ist evtl. in leicht vereinfachter Form von verschiedenen Autoren auch aus 

Deutschland verwendet worden (Arnold et al. 1998, Gottschalk et al. 1998). Nach der DNA-Isolierung aus 

Vollblut wird der Bereich um die betreffende Mutation durch Verwendung von spezifischen Primern mittels 

Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert und durch Restriktionsananalyse charakterisiert. Dabei 

müssen nicht unbedingt die in der Originalarbeit verwendeten Primer benutzt werden. Wir haben in 

unserem Labor seit April 1997 eine Methode im Einsatz, die auch in Labors einer portugiesischen (Porto et 

al. 1998) und schwedischen Arbeitsgruppe (Cardoso et al. 1998) verwendet wird (Abb. 6). Inzwischen gibt 

es  kommerzielle Anbieter auf dem Deutschen Markt (z.B.Hain Diagnostika, Nehren), die eine PCR- 

Methode mit sogen. reverser Hybridisierung anbietet, bei der amplifizierte DNA des Patienten an 

spezifische Gensonden bindet, die an Nitrocellulosestreifen immobilisiert sind.

Prävalenz der HFE-Mutationen in einem Kollektiv von Hämochromatose-Patienten und Kontrollen aus 

Norddeutschland (Nielsen et al. 1998a,b)

Es wurde ein eigenes Kollektiv von unverwandten Patienten (n=104) aus dem Norddeutschen Raum 

untersucht, die vom klinischen, biochemischen und histopathologischen Standpunkt als homozygot 

eingestuft waren.  

Homozygotie für die erbliche Eisenspeicherkrankheit wurde angenommen, wenn mindestens drei der 

folgenden Kriterien erfüllt waren:  

a.) Serum-Ferritin > 300 µg/l ; b.) Transferrin-Fe-Sättigung > 62 %.; c.) Leber- Eisenkonzentration größer 

1500 µg/g Leber, d.) hepatischer Eisenindex (Leber-Fe- Konz./Lebensalter) > 24 µg/g/Jahr, e.) mehr als 4 g 

Speichereisen mobilisierbar durch Aderlasstherapie.

Ausgehend von jedem Patienten wurde eine Familienuntersuchung der Verwandten 1. Grades angestrebt. 

Dabei wurden weitere 42 Personen auf die HFE-Mutationen analysiert. Zusätzlich wurden 157 erwachsene 

Kontrollpersonen aus dem Norddeutschen Raum untersucht ).

Patienten

In der Patientengruppe waren 94.2 % homozygot und 5,8 % heterozygot für die C282Y Mutation. Bezüglich 

Eisenbeladung war kein Unterschied zwischen diesen beiden Untergruppen erkennbar. In 196 

Chromosomen der homozygoten Patienten wurde keine H63D Mutation gefunden. 4 von 6 Chromosomen 

der heterozygoten Patienten, die keine C282Y-Mutation aufwiesen (=H63D-Risikochromosomen), wiesen 

dagegen auch die H63D Mutation auf.  

 

Abb.6 Typisches Bild einer PCR-Analyse mit Restriktionsenzymbehandlung auf die C282Y-Mutation. 2 und 

4. Bande von links: heterozygote Genträger mit einer C282Y-Mutation (50 % der DNA wird geschnitten). 

Bande 3 und 7 Wildtyp (keine Reaktion). von links, Bande 4 und 6, homozygote Träger der C282Y-Mutation 

Familienmitglieder

In dieser Gruppe fanden sich 14 Personen mit homozygoter und 16 mit heterozygoter C282Y Mutation. 6 

von 35 Risiko-Chromosomen trugen die H63D Mutation, darunter waren 3 Personen mit kombinierter 

Heterozygotie. Im Vergleich mit heterozygoten C282Y-Trägern aus der Kontrollgruppe zeigten sich keinerlei 

Unterschiede in den Werten für Transferrin-Fe-Sättigung und Serum-Ferritin.  

Kontrollgruppe

Es wurde keine Personen mit homozygoter C282Y Mutation gefunden. 15 von 314 Chromosomen trugen 

die C282Y-Mutation (Gen-Frequenz: 0.048). 40 von 299 Risiko-Chromosomen wiesen die H63D Mutation 

auf (Gen-Frequenz: 0.13). Zwei Personen (1.3 %) waren homozygot, 23.6 % heterozygot für die H63D- 

Mutation.  

Die große Häufigkeit der C282Y-Mutation in homozygoter Form in norddeutschen Patienten stimmt gut mit 

den Ergebnissen aus anderen Untersuchungen von kaukasischen Bevölkerungen überein (Feder et al. 

1996, Merryweather-Clarke et al. 1997, Jazwinska et al. 1996, Jouanolle et al. 1997, Cardoso et al. 1998). 

Eine aktuelle Studie aus Frankfurt kommt zu einer vergleichbar hohen Zahl von C282Y-Homozygoten in 

Deutschland (Gottschalk et al. 1998). In nicht-kaukasischer Bevölkerungen (Ur-Australier, Chinesen) ist die 

Häufigkeit sehr viel geringer (Allel-Frequenz 0.38 %) (Cullen et al. 1998) und die HFE-Mutationen sind 

wahrscheinlich durch Vermischung mit Kaukasiern schon in früher Zeit eingewandert.

Die große Häufigkeit der C282Y-Mutation in homozygoter Form in norddeutschen Patienten stimmt gut mit 

den Ergebnissen aus anderen Untersuchungen von kaukasischen Bevölkerungen überein (Feder et al. 

1996, Merryweather-Clarke et al. 1997, Jazwinska et al. 1996, Jouanolle et al. 1997, Cardoso et al. 1998). 

Eine  Studie aus Frankfurt kommt zu einer vergleichbar hohen Zahl von C282Y-Homozygoten in 

Deutschland (Gottschalk et al. 1998). In nicht-kaukasischer Bevölkerungen (Ur-Australier, Chinesen) ist die 

Häufigkeit sehr viel geringer (Allel-Frequenz 0.38 %) (Cullen et al. 1998) und die HFE-Mutationen sind 

wahrscheinlich durch Vermischung mit Kaukasiern schon in früher Zeit eingewandert.

In Südeuropäischen Ländern wie Frankreich (nur bestimmte Regionen!), Italien und Griechenland scheint 

die Prävalenz der C282Y-Mutation ebenfalls deutlich niedriger zu liegen (50-70 %) (Borot et al. 1997, 

Carella et al. 1997, Piperno et al. 1998). Dies könnte auf eine weitere Mutation hindeuten, die zu 

Eisenüberladung führt und nur in südeuropäischen Bevölkerungen vorkommt.

Ähnlich wie in anderen Studien wurde eine hohe Zahl von kombinierten-Heterozygoten (C282Y/H63D) in 

der Gruppe der eisenüberladenen Patienten gefunden (Feder et al. 1996). Die Ursache für die auch hier 

wieder bestätigte komplette „linkage disequilibrium" zwischen der C282Y und der H63D Mutation ist weiter 

unklar.

In der Kontrollgruppe von 157 unverwandten Personen fand sich kein Fall von Eisenüberladung und keine 

homozygote C282Y Mutation. 15 von 314 Chromosomen wiesen die C282Y Mutation auf, was einer Allel- 

Frequenz von 4.8 % entspricht. Unterstellt man, dass diese Mutation die einzig notwendige Ursache für 

hereditäre Hämochromatose ist, dann kann man aus dieser Zahl eine Prävalenz für homozygote 

Hämochromatose von 1: 440 errechnen. Dies ist in sehr guter Übereinstimmung mit einer von uns 

durchgeführten Screening-Studie in 2812 prospektiven Blutspendern in Hamburg, bei der 7 Probanden mit 

Eisenüberladung gefunden wurden (Prävalenz 1:402) (Nielsen et al. 1995a).  

Vergleicht man die Werte für Transferrin-Sättigung und Serum-Ferritin zwischen heterozygoten Trägern der 

C282Y-Mutation aus der Familien- und der Kontrollgruppe, so ergeben sich keine signifikanten 

Unterschiede. 

Dies zeigt an, dass es offenbar keine Unterschiede zwischen den „erprobten" Hämochromatose-Genen aus

der Familiengruppe und den „Zufalls"-Genen aus der Kontrollgruppe gibt. Dies ist ein Argument für die 

These, daß die C282Y-Mutation die einzige und hinreichend notwendige Ursache für die Hämochromatose 

ist. In Übereinstimmung mit anderen Untersuchungen zeigte sich in unserer Studie, dass es einige 

eisenüberladene Patienten gibt, die nicht homozygot für die C282Y-Mutation sind.  

Bei der Abklärung von Probanden mit V.a. Eisenüberladung fanden sich insgesamt auch 12Probanden mit 

homozygoter H63D-Mutation. In allen diesen Fällen waren in der Vorgeschichte erhöhte Blutwerte (Serum- 

Eisen oder Serum-Ferritin) bekannt, was bei unserer Untersuchung teilweise bestätigt wurde.

In zwei der Fälle zeigte sich eine leichtgradige Eisenüberladung, die eingangs definierten Kriterien für eine 

hereditäre Hämochromatose waren aber nicht erfüllt. In der Literatur finden sich zwei Abstracts mit 4 bzw. 6 

H63D-homozygoten Patienten, die mittelgradig eisenüberladen waren (Messerschmitt et al. 1998, Sham et 

al. 1998). Möglicherweise führt also auch diese Konstellation in Einzelfällen zu einer relevanten 

Eisenüberladung. Dies liefert ein weiteres Argument dafür, die H63D-Mutation in Verdachtsfällen auf hered. 

Hämochromatose immer mitzubestimmen.

Andererseits gibt es auch Patienten mit homozygoter C282Y-Mutation, die nur wenig oder nicht 

eisenüberladen sind. Diese Ausnahmen sprechen dafür, dass nichtgenetische Faktoren, wie z.B. die 

individuelle Ernährungsform oder Alkoholkonsum eine Rolle spielen (Crawford et al. 1998, Powell 1994).

Zusammenfassend bestätigt sich der hohe Stellenwert der HFE-Gendiagnostik in Probanden mit V.a. 

Eisenüberladung. Bei allen Probanden, die nicht homozygot für die C282Y-Mutation sind, sollte unbedingt 

auch die H63D-Mutation getestet werden. Insgesamt zeichnet sich aber auch ab, dass die Gendiagnostik in 

einigen Fällen nicht definitiv sein wird und allein die Diagnose einer hereditären Hämochromatose nicht 

erbringen kann. Für die Diagnose und die Behandlungsnotwendigkeit ist auch weiterhin der Nachweis einer

klinisch relevanten Lebersiderose im Vergleich zum Lebensalter notwendig.

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