Die genaue Erfassung der Größe der Eisenspeicher ist essentiell für die Behandlung von chronisch transfundierten

Patienten mit Eisenchelatoren, um einerseits die Toxizität durch erhöhte Organ-Eisenkonzentrationen und 

andererseits Nebenwirkungen durch eine Überdosierung des Chelators zu vermeiden (1).

Die Eisenspeicher können durch direkte und indirekte Methoden erfasst werden. Die Referenzmethode ist dabei die

direkte Messung von nichthäm-Eisen in einer Lebergewebsprobe. Seit der Einführung des Ferritin-Tests (2) sind in 

neuerer Zeit eine Reihe von weiteren indirekten (nicht-Transferrin gebundenes Eisen, Hepcidin) und nichtinvasiven 

(Magnetresonanz-Tomographie MRI, Biosuszeptometrie) Methoden zur Bestimmung der Eisenspeicher entwickelt 

worden (siehe Tabelle 4.1). Viele der indirekten Parameter sind für die quantitative Bestimmung von normalen 

Eisenspeichern oder zur Abgrenzung des Eisenmangels durchaus geeignet, aber versagen bei Patienten mit 

Eisenüberladung. Zum Beispiel wurde mittels erschöpfender Aderlassbehandlung (quantitative Phlebotomie) in 

Normalpersonen die Relation von 8 mg Speichereisen per 1 µg/l Ferritin gefunden (3), die für die Beurteilung einer 

Eisenüberladung allerdings unbrauchbar ist. 

  iopsie  

Herz-Eisen (T2*, investigativ)  

INDIREKTE Parameter  

     DIREKTE Parameter (invasiv)  

DIREKTE Parameter (nichtinvasiv)   

Serum -Ferritin  

                  Leber-Biopsie  

                          Leber-Eisen (Standard):  

Transferrin-Sättigung

        - Histologie (TIS)  

                       SQUID-Biosuszeptometrie  

Urineisen-Exkretion UIE  

        - Eisenkonzentration  

                      Magnetresonanz-Tomographie  

NTBI  

                                    Quantitative Phlebotomie  

                              (MRI-R2)  

Hepcidin  

                           Endokard-Biopsie  

                      Herz-Eisen (T2*, investigativ)  

Tab 1: Indirekte und direkte Parameter in der Diagnostik und Kontrolle der Eisenüberladung.  

   

Nicht-invasive quantitative Eisenmessungen haben in den letzten Jahren zunehmendes Interesse gefunden (1), 

nachdem zwar mit  molekular-biologischen Methoden die verschiedenen Formen der hereditären Hämochromatose

besser differenziert werden können, aber nun auch die große Variabilität der überschüssigen Eisenspeicherung 

trotz gleicher Genetik bei Patienten sichtbar geworden ist.  Durch die Entwicklung neuartiger Eisenchelatoren 

(Deferipron, Deferasirox) für die Behandlung sekundärer Eisenüberladungen ist das Interesse für eine genaue 

Therapiekontrolle zusätzlich angeregt worden (4). In den letzten Jahren ist die Entwicklung von nicht-invasiven 

Eisenmessungen im Herzen vorangetrieben worden, weil das Risiko für eine Herzeisenüberladung als Ursache von

Herzinsuffizienz und Arrhythmien bei Patienten mit b-Thalassämie im Zuge der längeren Lebenserwartung dieser 

Patienten immer größer wird (5).

Einen zusätzlichen Stimulus erhielt diese Entwicklung durch Fortschritte in der Messtechnik. Die Lebereisen- 

Suszeptometrie mit SQUID-Biomagnetometern steht als Routine-Methode an verschiedenen Zentren der Welt zur 

Verfügung (New York, Hamburg, Turin, Oakland, Sao Paulo). Neue hoch-Temperatur basierte Systeme, die weniger 

technische Expertise erfordern, befinden sich in der Entwicklung und Testung (6). Fortschritte in der 

Magnetresonanz-Tomographie (MRI-R2) erlauben heute, die Eisenverteilung in einem ganzen Querschnitt der 

Leber zu erfassen (7). Insbesondere die Anwendung von MRI-GRE-Methoden (Gradient Recalled Echo) zur 

Erfassung der relativ niedrigen Herzeisenkonzentration (T2*) haben neue Möglichkeiten in der Behandlung der 

Transfusionssiderose eröffnet (8).

Indirekte Parameter

Serum-Ferritin als Überwachungsparameter

Trotz der Limitierungen der Serum-Ferritin-Messung (SF) zur Erfassung der Eisenspeicher bei Patienten mit 

Eisenüberladung (9), hat dieser Parameter seine Berechtigung in der Kontrolle der Eisenspeicher. Assays zur 

Bestimmung von SF sind weltweit verfügbar, gut standardisiert und aufgrund ihrer Kosteneffektivitat wiederholt in 

kurzen Zeitabständen einsetzbar. Bei Abwesenheit von Störfaktoren wie Entzündungen, Vitamin C Mangel, 

oxidativem Stress, Leberfunktionsstörungen, vermehrtem Zelluntergang, etc., wird SF proportional zur Größe der 

zellulären Eisenspeicher im Plasma angetroffen. Allerdings ist der Zusammenhang zwischen SF und den 

Eisenspeichern bei Eisenüberladungskrankheiten wie Thalassämie, Sichelzell-Anämie, hereditärer 

Hämochromatose oder anderen Hämoglobinopathien relativ komplex wie die Abb.1 zeigt.

   

Abb. 1: Serum-Ferritin (SF) und Lebereisenkonzentration (LIC) in Patienten mit b-Thalassaemia major (n = 626; 

SF/LIC = 1.13, r2 = 0.59) und hereditärer Hämochromatose (n = 142; SF/LIC = 0.47, r2 = 0.35; quadratische 

Funktion; SF/LIC2 = 1.6·10-4, r2 = 0.54).  

   

Die Korrelation zwischen Serum-Ferritin und Lebereisenkonzentration ist für Patienten mit b-Thalassaemia major 

und hereditärer Hämochromatose zwar hoch-signifikant, aber als Prediktor für die Größe der Eisenspeicher ist SF 

ungeeignet (Bestimmtheitsmaß r2: 59 % bzw. 54 %). Der nicht-lineare Zusammenhang für hereditäre 

Hämochromatosen in Abbildung 1 zeigt die einsetzende Leberfibrose und die Auffüllung der RES-Eisenspeicher mit

zunehmender Eisenüberladung an. Darüber hinaus ist das Verhältnis SF/LIC für verschiedene Eisenüberladungs- 

Krankheiten sehr unterschiedlich. Transfusionssiderosen besitzen im Plasma bei gleichen Eisenspeichern relativ 

höhere Ferritinkonzentrationen als eisenladende Anämien (nicht transfundierte b-Thalassaemia intermedia) und 

hereditäre Hämochromatosen (10). Dieses krankheits-spezifische Verhältnis SF/LIC sollte bei der semi- 

quantitativen Einschätzung der Eisenspeicher Beachtung finden.  

Dennoch ist über einen kurzen Zeitraum (1-3 Jahre) bei bekanntem individuellen SF/LIC- Verhältnis das Serum- 

Ferritin ein brauchbarer Verlaufsparameter für die Eisenspeicher solange die Transfusions- und Chelat-Behandlung

nicht geändert wird, die Compliance des Patienten gegeben ist und etwaige Störparameter wie Entzündungen (s. 

o.) berücksichtigt werden. Die Messung der Eisenkonzentration im Serum-Ferritin, von der man anfangs annahm, 

dass sie die Eisenspeicher ungestörter reflektieren würde, hat sich gegenüber der Messung des Serum- Ferritins 

als nicht überlegen erwiesen (11).  

Weitere indirekte Parameter (TfS,  NTBI, Hepcidin)

Parameter wie Serum-Eisen oder Transferrin-Eisen-Sättigung (TfS) reagieren sehr empfindlich auf erhöhte 

Eisenkonzentrationen im Blut,  geben aber keine Information über den Grad der bestehenden Eisenüberladung. Sie 

haben eine gewisse Berechtigung bei der Diagnostik der hereditären Hämochromatose (Screening-Parameter: TfS 

> 52%) bzw. bei der Überwachung der Aderlass-Therapie (Monitor-Parameter: 20 < Tfs < 52%) (12). Bei Patienten 

mit sekundären Siderosen sind sie meist ständig oberhalb der Norm und deshalb diagnostisch eher wertlos.

Früher wurde häufig der Desferal-Urineisen-Exkretionstest zur Bestimmung des Speichereisens eingesetzt, ohne 

dass er einer kritischen Überprüfung standhielt. Im Hinblick auf  die toxische Wirkung von Eisen könnte dieser Test 

neues Interesse finden (13).

In Studien wird häufig das nicht-Transferrin-gebundene Eisen im Serum (NTBI) bestimmt, dem eine große Rolle als

katalytisch aktive Eisenform in der Pathogenese der Eisenüberladung zugeschrieben wird. Neuerdings kann auch 

daraus eine evtl. biologisch  aktive Unterfraktion (LPI, labile plasma iron) bestimmt werden. NTBI tritt bei 

verschiedenen Eisenüberladungserkrankungen, aber auch bei anderen Krankheiten (z.B. Krebsleiden, Z.n. 

Chemotherapie) auf, immer wenn im Blut die Transferrin-Eisen-Sättigung >  50% erhöht ist. Ein Zusammenhang mit

Gesamtspeichereisen besteht offenbar nicht, deswegen hat sich dieser Parameter in der Routinediagnostik nicht 

durchgesetzt.  

Hepcidin spielt offenbar eine zentrale Rolle in der Regulation des Eisenstoffwechsels,  speziell der intestinalen 

Eisenabsorption. Eine Bestimmung von Hepcidin in Urinproben ist zuverlässig möglich. Es bleibt abzuwarten, ob 

dieser Parameter diagnostisch bei Patienten mit primärer oder sekundärer Eisenüberladung zukünftig eine Rolle 

spielen wird. 

Direkte Parameter

Lebereisenquantifizierung

Bei Patienten mit sekundärer Eisenüberladung werden 70 – 90 % des Gesamtspeichereisens in den Hepatozyten 

und Kupfferzellen  der Leber gespeichert, hauptsächlich als Ferritin- und Hämosiderin-Eisen (9, 15). Effekte einer 

Eisenentzugstherapie mittels Chelatoren oder Aderlässen werden am stärksten in der Leber angezeigt. Die 

Bestimmung der Eisenkonzentration in der Leber erfolgt entweder invasiv durch Leberpunktion oder nicht-invasiv 

durch die Ausnutzung der paramagnetischen Eigenschaften des Speichereisens. Andere nicht-invasive Methoden, 

die die höhere Elektronendichte der Eisenatome (Z = 26) ausgenutzt haben wie die Röntgen-Computer- 

Tomographie (16, 17) oder die die Kernenergieniveaus des Eisen-Isotops 56Fe angeregt haben wie die Kern- 

Resonanz-Streuung (18), konnten sich bisher nicht durchgesetzen. Mit Ausnahme der Kern-Resonanz-Streuung 

sind all diese Methoden nicht- spezifisch für Eisen.  

Sowohl die Magnetresonanz-Tomographie (MRI) als auch die Biomagnetische Leber-Suszeptometrie (BLS) 

basieren auf den paramagnetischen Eigenschaften des Speichereisens, und für beide gelten die gleichen 

physikalischen (magnetisches Dipolmoment) und mathematischen Grundkonzepte. Die magnetischen 

Dipolmomente, sowohl die der Protonen bei MRI bzw. die der Eisenatome (Ferritin, Hämosiderin) bei BLS, erfahren 

in einem angelegten Magnetfeld eine Ausrichtung, die durch thermische Bewegung gestört wird, sodass nur eine 

kleine feldinduzierte Fraktion von Dipolmomenten letztlich das für die Diagnostik nutzbare Signal erzeugt. Die 

Summe aller magnetischen Dipolmomente Smi in einem Volumenelement dV erzeugt die Magnetisierung M, wobei 

diese für dia- und paramagnetische Materie (biologisches Gewebe) proportional dessen magnetischer 

Suszeptibiltät (Materialkonstante) c und dem externen Magnetfeld Bf ist (Gleichung 4.1).  

(1)

Smi / dV = M ~ c Bf 

(magnetische Suszeptibilität)

 

Die Änderung des magnetischen Flusses DF wird in einer Detektorspule, die in einem Volumenelement dV ein 

virtuelles Magnetfeld Bd erzeugt, entweder als Radiowellen-Signal (MRI) bzw. als Spannungsänderung (BLS) 

angezeigt (19).  

(2)

DF = ∫ M(r)•Bd dV  

(magnetisches Flussintegral für MRI und BLS)

 

Quantitative Eisenbestimmung mittels Leberbiopsie  

Seit der Durchführung der ersten Leberbiopsie durch Paul Ehrlich (1883), der massenhaften Anwendung während 

und nach dem 2. Weltkrieg im Zusammenhang mit Hepatitis-Infektionen, haben verschiedene Leberbiopsie- 

Methoden Eingang in die klinische Routine gefunden (20). Die häufigsten Komplikationen sind Blutdruckabfall 

aufgrund von Blutungen (21) und Schmerzen in ca. 30% der Patienten (22).  

Inwieweit die Messung der Eisenkonzentration in einer Leberbiopsie als Referenzmethode für die genaue und 

repräsentative Bestimmung der Eisenspeicher gelten kann, ist ein immer wieder diskutiertes Problem. Es herrscht 

jedoch Einigkeit darüber, dass ein Mindestgewicht von ca. 4 mg Feuchtgewicht bzw. 1 mg Trockengewicht für eine 

quantitative Bestimmung nicht unterschritten werden sollte (23). Außerdem sollte die Eisenverteilung in der Leber 

homogen sein, was bei Eisenüberladungskrankheiten nicht immer gegeben ist (24).

In eisenüberladenen Patienten ohne Lebererkrankung haben Barry und Sherlock (25) eine gute Übereinstimmung 

(Variationskoeffizient VK = 7.1 %) zwischen zwei Leberbiopsien aus voneinander entfernten Leberregionen 

erhalten, allerdings bei einem durchschnittlichen Trockengewicht von 10 mg. Unter heutigen Bedingungen wurde in 

Patienten mit b-Thalassaemia major und Sichelzell-Anämie mit einer Bajonett-Biopsienadel (mittleres 

Trockengewicht 0,94 mg) eine ebenso gute Übereinstimmung gefunden wie die Abbildung 2 zeigt (26), wobei 

allerdings auch Unterschiede von bis zu 30% gefunden wurden. 

Abb. 2:  Relative Abweichung der Eisenbestimmung (Altman-Bland Plot) zwischen 2 in Paraffin eingebetteten 

Biopsien aus der gleichen Leberregion (VK 7.6 %) (34).   

   

Solange die Eisenbestimmung aus einer Leberbiopsie nur in einem Labor und mit der gleichen Biopsie-Technik 

(Menghini, True-Cut, etc.) erfolgt, kann diese in vitro Methode abgesehen von Problemen der Eisenverteilung als 

Referenz-Methode angesehen werden (26). Beim Vergleich mit in vivo Methoden, die LIC per se im nativen 

feuchten Zustand messen und wie MRI meistens gegen LIC per Trockengewicht kalibriert werden, können 

Unterschiede im Feucht-zu-Trockengewichts-Verhältnis für LIC-Variationen von im Mittel 20% hinzukommen. Der 

lange Zeit unkritisch übernommene Konversionsfaktor von 3.33 für die Lebereisen-Konzentration und die daraus 

abgeleiteten empfohlenen LIC-Bereiche (27) für die Therapie von Thalassämie-Patienten lassen sich so nicht 

länger aufrechterhalten, wie eine neuere Untersuchung an Autopsie-Lebern (28) und schon frühere Studien gezeigt 

haben (26, 29). Tabelle 2 zeigt für verschiedene Leberbiopsie-Prozeduren (Feuchtgewichts-Bestimmung, 

Trockengewichts-Bestimmung, Paraffin-Block) die aktuellen Konversions-Faktoren und die sich daraus ergebenden

neuen Empfehlungs-Bereiche für die Lebereisen-Konzentration (29).

        LIC (in vivo)                   LIC (70%)           LIC (FT)              LIC (PB)                                         Kommentar  

    (µg/gliver)  (µmol/gliver)  

     (mg/gdry w.)                 (mg/gdry w.)  

       (mg/gdry w.)  

                                        4.37  

              5.83

                                                         120 °C Hitze getrocknet (28)  

      Konversions-Faktor               3.33  

              4.8  

             6.4

             

LIC wet w. = 1.1 · LICin vivo       1000  

              18                   3.33  

     4.5 ± 0.8  

          5.5 ± 1.0  

Untere optimale Schwelle (27) 

           1300

 23

                 4  

              5.9                  

 7.2

             

max. LIC C282Y (+/-) (12)  

           2100

 38

                 7.0  

              9.6 ± 1.7      11.7 ± 2.1  

Obere optimale Schwelle (27)         2884

 52

               10  

             13.0

         16.0

           

Fibrose Progression (30)                4500  

 80

               15.0

             20.1 ± 3.6            24.6 ± 4.5  

Risiko f. Herzkrankheit (27)  

Tab. 2: Empfohlene optimale Lebereisen-Konzentrationen (LIC = 18 - 38 µmol/gwet weight) für die Behandlung von 

transfundierten Thalassämie-Patienten (27). Konversionsfaktoren (28) beziehen sich auf in vivo LIC und sind für 

LIC aus in Paraffin eingebetteten Biopsien (paraffin block PB) und aus Frisch-Gewebe (fresh tissue FT) 

angegeben. Der weithin übernommene Feucht-zu-Trockengewichts-Faktor von 3.33 (27) basiert auf dem 

Wassergehalt von 70% der normalen Autopsie-Leber und stellt einen unteren Wert dar.