Eisenspeicherung                                                                                                                             

 Die intrazelluläre Eisenspeicherung wird durch Ferritin und sein Abbauprodukt, Hämosiderin 

bewerkstelligt. Apo-Ferritin ist ein sphärisches Protein mit einem äußeren Durchmesser von 12 bis 

13 nm und einer inneren Höhle von 7 bis 8 nm (54). Der eisenhaltige Kern von Ferritin ist ein 

polymeres Ferrihydrat-Phosphat, das bis zu 4500 Atome enthält (maximale Eisen-Sättigung: 34 %). 

Ferritin besteht aus 24 Untereinheiten, wobei es strukturell zwei verschiedene Typen gibt.  Die 

Isoferritine in verschiedenen Organen unterscheiden sich in der relativen Menge beider 

Untereinheiten. In Körpergeweben gibt es ein Mosaik von Heteropolymeren, vom reinen H-Typ bis 

zum reinen L-Typ. Es gibt Hinweise, dass H-reiche Ferritine (z.B. in Herz, roten Blutzellen, 

Lymphozyten, Monozyten) mehr für die Detoxifikation von Eisen zuständig sind, während L-reiche 

Ferritine die Funktion der Langzeit-Speicherung von Eisen wahrnehmen.    

Es gibt zwei unterschiedliche Typen von Kanälen in der Apo-Ferritin-Hülle, vier mit hydrophoben 

Resten und acht mit sehr polaren Resten.  Durch diese Kanäle wird der Transport von Eisen hinein 

oder heraus aus dem Käfigmolekül,  Apoferritin, bewerkstelligt. Mit der H-Untereinheit, unabhängig 

von den beschriebenen Kanälen, ist eine Ferroxidase-Aktivität  assoziiert.   

Plasma-Ferritin unterscheidet sich von Ferritin aus Gewebe (z.B. Leber) durch die Halbwertszeit im 

Plasma (Plasma-Ferritin ca. 30 h, Gewebe-Ferritin 3-30 min). Die Ursache liegt wahrscheinlich im 

Kohlenhydratanteil des Plasma-Ferritins. Der Ursprung des Plasma-Ferritins, das in gewissen 

Bereichen eine quantitative Aussage über das vorhandene Ganzkörperspeichereisen zulässt 

(erschöpfte Eisenspeicher: < 12 µg/l, Eisenüberladung > 300 µg/l), ist nicht geklärt. Es werden die 

Meinungen vertreten, dass Serum-Ferritin aus dem RES-System stammt, oder aber auch aus 

parenchymalen Zellen.   

 Im Gegensatz zum kristallisierbaren und dadurch gut definierten Ferritin ist Hämosiderin eine 

wasserunlösliche, amorphe Ablagerung. Hämosiderin enthält ein polymeres Eisen(III)-Hydroxid mit 

unterschiedlicher Core-Größe. Elektronenmikroskopisch ist Hämosiderin ein elektronen-dichtes 

Teilchen mit einem Inter-Partikel-Abstand kleiner als 5 nm oder ein elektronen-dichter Klumpen, in 

dem einzelne Partikel nicht zu erkennen sind (55). Im Gegensatz zu Ferritin kommt Hämosiderin 

ausschließlich in Siderosomen vor.

   

Intrazelluläre Eisenhomöostase                                                                                                     

Die wichtigsten Prozesse zur Modulation der Eisenhomöostase in Säugetieren sind die intestinale 

Eisenabsorption, der Transport von Eisen zwischen den Organen durch Transferrin, die zelluläre 

Aufnahme durch Transferrinrezeptoren, die ausgeprägte Utilisation von Eisen durch die  

Erythropoese und seine Speicherung als Ferritin und Hämosiderin. Die verschiedenen 

eisenbindenden Proteine bewirken durch ihre jeweilige Expression mechanistisch die physiologische

Regulation des Eisenstoffwechsels und zeigen durch pathologische Veränderungen in ihrem 

Wechselspiel auch Störungen  des Eisenstoffwechsels an. 

Abb 3: Haarnadelstrukturen von „iron-responsive elements“ (IREs) auf der mRNA von regulierbaren Proteinen

im Eisenstoffwechsel.

 

Regulation durch IREs und IRPs                                                                                                     

Die Eisenhomöostase auf zellulärem Niveau wird durch eine dem Bedarf angepasste Expression von

Transferrin Rezeptor und von Ferritin bewerkstelligt, die für eine adäquate Aufnahme von Eisen in 

die Zelle und seine  Speicherung sorgen (aktueller Review 56). Die Regulation der Expression dieser

beiden Proteine geschieht posttranskriptional, wobei dafür zwei zytoplasmatische Proteine, IRP1 und 

IRP2 (IRP= iron regulatory protein), zuständig sind, die an Haarnadel-Strukturen (IREs = iron 

responsive elements) in der 5' oder 3'- untranslatierten Region der betreffenden mRNAs binden 

(Abb. 3).  

Inzwischen wurden eine Reihe Proteine mit unterschiedlichen Funktionen gefunden, die über das 

IRE/IRP-Netzwerk reguliert werden können: H-Ferritin und L-Ferritin (Eisenspeicherung), eALAS 

(erythropetische Hämsynthese), Ferroportin (Eisenexport), HIF2alpha (Erythropoese), mAconitase 

(Citratzyklus); TfR1 und DMT1 (Eisenaufnahme), CDC14A (Zellzyklus) (56).   

IRP1 und IRP2 sind homologe Proteine mit 889 bzw. 964 AS und gehören zur Klasse der Eisen- 

Schwefel-Isomerasen. Menschliches IRP1 ähnelt zu 58 % der mitochondrialen Akonitase aus 

Schweineherz und ist identisch mit der lange bekannten cytoplasmatischen Akonitase, deren 

Funktion damit jetzt erklärt werden kann.  Durch den Vergleich mit der Kristall-Struktur dieses genau 

charakterisierten Proteins geht man von drei kompakten Domänen aus, die mit einer vierten Domäne 

durch ein flexibles Gelenk verbunden  sind.  

Bei Eisenmangel wird die Initiation der Translation von Ferritin gehemmt (Abb. 4). Die Wirkung auf 

die TfR-Biosynthese ist genau umgekehrt.  Indem IRP an das IRE in der nicht-translatierten Region 

am 3’-Ende (3´-UTR) der mRNA bindet, wird  der Nuklease-vermittelte Abbau von TfR-mRNA 

gehemmt und  die Stabilität der TfR-mRNA damit erhöht, sodass mehr Transferrin-Rezeptor gebildet 

wird. . Bei Eisenüberschuss funktioniert dieser Regelkreis so, dass die Synthese von Ferritin 

hochgefahren, die von Transferrinrezeptor herunterreguliert wird.  

Das menschliche IRP1, das bereits isoliert und kloniert wurde, hat eine hohe Affinität  zu der mRNA- 

Bindungsstelle (Kd=10-30 pM). Die Akonitasefunktion von IRP1 ist mit einem intakten [4Fe-4S]- 

Zentrum aktiv und wird inaktiviert, wenn eines der Eisenatome verloren geht. Umgekehrt verhält es 

sich mit der mRNA-Bindungsfähigkeit. Unter Eisenmangelbedingungen ist die Affinität zur 

Bindungsstelle sehr hoch.

Ein weiterer Befund ist die Beteiligung von Stickstoffmonoxid (NO) an der zellulären 

Eisenhomöostase (57). NO kann Eisen aus Eisen-Schwefel-Proteinen freisetzen und damit die IRPs 

in die hoch-affine Form überführen. Dies könnte ein Mechanismus für die posttranskriptionelle 

Regulation der zellulären Eisenhomöostase, z.B. bei Entzündungen, darstellen. Des Weiteren wird 

eine direkte Verbindung zwischen Eisenmetabolismus und oxidativem Stress diskutiert (58). Diese 

Annahme basiert auf dem experimentellen Befund, dass H2O2 in-vivo (nicht in-vitro) auf IRP1 

einwirkt, so dass die Akonitaseaktivität inaktiviert und die IRE-Bindungsfähigkeit aktiviert wird. 

Weniger genau zu erfassen ist allerdings,  was oxidativer Stress auf molekularer Ebene genau 

darstellt und welche Bedeutung dabei substantiellen Konzentrationen von H2O2 zukommt.    

Es wurden knock-out-IRP1- und -IRP2-Mäuse generiert (59). Sie sind lebens- und vermehrungsfähig 

und vordergründig phänotypisch wenig beeinträchtigt. Dies gilt aber bei genauer Betrachtung mehr 

für IRP1- als IRP2-Mangel-Mäuse. Letztere zeigen eine Akkumulation von Eisen im Gehirn und 

entwickeln eine progressive Neurodegeneration mit Tremor, Ataxie  und Bradykinesie. Sie entwickeln 

auch eine Eisenmangelanämie durch die mangelnde Expression von TfR auf sich entwickelnden 

Erythrozyten. IRP2-/- Zellen zeigen einen deutlich fehlregulierten Eisenmetabolismus, wenn Sie 

unter 3 – 6 % Sauerstoff gehalten werden, was der physiologischen Sauerstoffkonzentration in 

Geweben entspricht. Unter den laborüblichen Bedingungen von Zellkulturen mit 21 % Sauerstoff wird 

in IRP2 -/- Zellen IRP1 aktiviert und kann so die fehlende IRP2-Aktivität substituieren. Daraus wird 

geschlussfolgert, dass IRP2 und nicht IRP1 die Regulation des Eisenstoffwechsels in 

Säugetierzellen unter physiologischen Bedingungen dominiert (59). Die Arbeiten über IRP knock-out 

Mäuse legen auch nahe, dass eine Eisenfehlregulation die primäre Ursache für eine 

Neurodegeneration sein kann. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass Zink und Cadmium mit der IRE- 

Bindungsaktivität interferieren und zwar über IRP1, aber nicht über IRP2 und nicht über die 

Akonitaseaktivität von IRP1. Diese neuen Daten lassen einen Mechanismus für die biologische 

Toxizität von Cadmium und hohen Zinkkonzentrationen vermuten, die durch Wechselwirkung mit 

dem Eisenstoffwechsel zustande kommt. 

 

Abb. 4: Posttranskriptionale Regulation der Transferrin-Rezeptor- und der Ferrritin-Synthese

  

Regulation der systemischen Eisenhomeostase                                                                     

Eine systemische Regulation des Eisenstoffwechsels kontrolliert die Nahrungseisen- absorption im 

Darm und die Mobilisierung von Eisen aus den Eisenspeichern, um den Bedarf hauptsächlich für die 

Erythropese zu decken (60). Da es keine aktive Ausscheidung von Eisen gibt, muss die Aufnahme 

von Eisen fein reguliert sein. Bei ausreichend vorhandenem Körpereisen wird die Eisenabsorption 

herunterreguliert, ein Phänomen, das lange bekannt als „Mukosablock“ bezeichnet wurde. Die 

Absorption von Nahrungseisen ist vom Eisengehalt der Diät abhängig, ein Mechanismus der als 

„Diät-Regulator“ bezeichnet wurde.  Ferner muss es einen „Speicher-Regulator“ geben, der die 

Eisenkonzentration im Blut detektiert. Dieser Regulator programmiert Enterozyten in Darmkrypten, 

die später zu absorbierenden Zottenzellen differenzieren, die dann viel oder wenig Eisen über DMT1 

aufnehmen können. Da hier Eisenspeicher in Leber, Muskulatur und Knochenmark mit Darmzellen 

zusammenarbeiten, muss es sich um eine lösliche Verbindung handeln, ein Hormon. Ein dritter 

Regulator, der „erythopoetische Regulator, hat bei Eisenmangel direkt Einfluss auf die 

Eisenabsorption und wirkt stärker als der Speicher-Regulator. Die zelluläre Retention von Eisen bei  

Infektion/Entzündung oder Tumorerkrankungen mag ein weiterer Mechanismus sein, um den 

Wachstumsfaktor Eisen z.B. von invasiven Bakterien fernzuhalten. Dies könnte man als 

„Entzündungs-Regulator“ ansprechen.

Ein neues Bild von der Regulation des Eisenstoffwechsels ergab sich durch die Entdeckung von 

Hepcidin, als Hormon und negativer Regulator des Eisenstoffwechsels (21-23, 61, 62). Zusammen 

Membran von Mitochondrien Cytochrome, die wesentliche Funktionen bei der oxidativen 

Phosphorylierung einnehmen. Zu den eisenhaltigen Oxidoreduktasen gehört z.B. die 

Ribonukleotidreduktase, das Schlüsselenzym der  DNA-Synthese. Die Cytochrom P450-Familie 

katalysiert hunderte von Reaktionen im Fremdstoffmetabolismus. Fettsäuredesaturasen, 

Lipoxygenasen, Peroxidasen, NO-Synthetasen, die Akonitase im Citratcyclus, die Guanylatcyclase 

(Signaltransduktion, second messenger) und die Aminophosporibosyltransferase (Purinsynthese) 

sind gleichfalls eisenhaltige Enzyme (5, 6).

Der menschliche Körper eines Erwachsenen enthält 3-5 g Eisen hauptsächlich in Form von 

Hämoglobin, als  Häm- oder nicht-Häm-Eisen-Enzymen und als Depot-Eisen, gespeichert in Ferritin 

und Hämosiderin  (Tabelle 1). Der tägliche physiologische Eisenverlust in Form von abgeschilferten 

Epithelzellen der äußeren und inneren Körperoberflächen, sowie durch Schweiß und Urin beträgt 

insgesamt ca. 1-2 mg und ist nicht regulierbar.