Durch eine Fehlregulation in der Achse Hepcidin-Ferroportin lassen sich alle bekannten Formen der erblichen

Eisenspeicherkrankheit auf einfache Weise erklären. Bei verschiedenen Hämochromatoseformen  liegt ein 

Hepcidinmangel vor, sodass HFE, TfR2 und Hämojuvelin in der Leber direkt etwas mit der Hepcidinsynthese 

zu tun haben müssen. Besonders Patienten mit HJV-Mutationen weisen extrem niedrige Hepcidinspiegel auf, 

sodass HJV vermutlich der wichtigste Hepcidinmodulator ist.

   

Regulation der Hepcidinaktivierung                                                                                 

Hämojuvelin verursacht eine seltene, aber sehr schwere  Form der erblichen Eisenspeicherkrankheit und ist 

offenbar der wichtigste Aktivator der basalen Hepcidinaktivierung (67).  HJV gibt es in einer membran- 

assozierten Form (m-HJV) und einer löslichen Isoform (s-HJV). m-HJV ist ein Ko-Rezeptor für bone- 

morphogenetic Proteine (BMPs), Zytokine, die die Hepcidin-Expression in vitro und in-vivo in Mäusen 

stimulieren (68). m-HJV verstärkt das Signal, dass durch Bindung von BMP an den zugehörigen Rezeptor 

generiert wird. Wahrscheinlich ist BMP6 der endogene Regulator der Hepcidin-Expression  und wird 

möglicherweise zukünftig eine wichtige diagnostische Rolle spielen (69).   Das lösliche HJV ist eine 

inhibitorische Komponente des Hepcidinweges. s-HJV wird bei Eisenmangel oder bei Hypoxie wahrscheinlich

von Muskelzellen freigesetzt.  

Eine weitere neue Entdeckung ist TMPRSS6, das für eine TypII-Plasmamembran Serin-Protease, Matriptase- 

2, kodiert.  Matriptase-2 ist hoch konserviert im Mensch, Maus und Ratte und hoch exprimiert in der Leber.  

Ein Mausmodell mit Eisenmangelanämie und Körperhaarausfall wurde von Ernest Beutler auf dem ASH 

Meeting Ende 2007 vorgestellt, das eine Mutation im TMPRSS6 aufweist (70). Diese Mask-Mäuse können die 

intestinale Eisenabsorption nicht hochregulieren und haben inadäquat hohe Hepcidinwerte, die die 

Eisenabsorption blockieren und Ursache der Anämie sind. Momentan wird TMPRSS6 als Eisensensor bei 

Eisenmangel angesehen, der das Signal der basalen Hepcidinaktivierung über BMP/BMP-R und SMAD 

abschaltet. Ein mögliches Modell ist in Abb. 5 dargestellt.    

Unklar ist weiterhin, über welche Mechanismen HFE und TfR2 auf die Hepcidinaktivierung einwirken. Die 

Funktion der Matriptase-2 ist beim Menschen konserviert. Erste Studien berichten über einige Familien und 

wenige sporadische Fälle mit eisenrefraktärer Eisenmangelanämie infolge TMPRSS6-Mutationen (71, 72). 

Auf solche (seltenen) Fälle ist in der Abklärung von unklarer Eisenmangelanämie zukünftig zu achten.  

   

   

   

   

 

Abb. 5          Hypothetischer Mechanismus der Funktion von TMPRSS6 in der Hepcidinaktivierung über HJV, BMP und

BMPR. Im Eisenmangel (Schere offen) wird die Hepcidinaktivierung abgeschaltet und es kann vermehrt Nahrungseisen

absobiert werden. Bei mutiertem TMPRSS6 (MASK-Maus) bleibt die Hepcinaktivieung bestehen und es kommt zu einer

Eisenmangelanämie durch ständige Hepcidinaktivierung. Bei Infekt/Endzündung wird über IL6 der IL6R aktiviert. Über den

Signalkaskadeweg STAT3 („signal transducer and activator of transcription 3”, Akute-Phase-Response-Factor) wird ein

regulatorisches Element im Hepcidinpromotor aktiviert (P.Nielsen Kap. 32 in Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und

Toxikologie, Elsevier 2013).

   

 

Hepcidin bei Eisenmangel und Eisenüberladung  

Die Grundzüge der Hepcidinaktivierung gelten heute als bekannt. Hepcidinmangel ist Ursache der erblichen 

Eisenspeicherkrankheiten  Typ1-3 und ist bei sekundärer Eisenüberladung theoretisch hochreguliert, sodass 

kein Eisen mehr aus dem Darm aufgenommen wird (3). Bei Eisenmangel ist Hepcidin niedrig. Bei 

Infekt/Entzündung ist bei Patienten mit Anämie ist die  Hepcidinkonzentration  im Serum meist hoch, was aber 

nicht auf einzelnen Patienten zutrifft, bei denen offenbar noch andere Effekte wirken, die Hepcidinsynthese 

oder – abbau beeinflussen (62). Insgesamt gibt es zum Thema Hepcidin inzwischen unzählige Studien bei 

einzelnen Krankheitsbildern. Ein großes Problem war bisher die zuverlässige Bestimmung von Hepcidin im 

Serum und im Urin. Die ist zum einen methodisch bedingt – es gibt keine guten Antikörper gegen das kleine 

Peptid-, zum andern scheinen auch Tagesschwankungen und eine Tag-zu-Tag-Variation eine Rolle zu spielen.

Auch fehlen standardisierte Bedingungen der Probengewinnung und Verarbeitung. Es bleibt daher 

abzuwarten, inwieweit Hepcidin den Weg in die Alltagsroutine der Diagnostik bei Eisenmangel und 

Eisenüberladung finden wird.  

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Eisenstoffwechsel

Hepcidin                                                                                                                                  

Hepcidin wurde zuerst als antimikrobiell wirksames Peptid im menschlichen Urin 

isoliert und leap1 (Leber antimikrobielles Peptid) genannt (21). Bei einer knock- 

out Maus wurde dann eher zufällig die Entwicklung einer 

hämochromatosetypischen Eisenüberladung festgestellt und so ein 

Zusammenhang zwischen dem Hamp-Gen (Hepcidin) und dem Eisenstoffwechsel

entdeckt (22,23). Inzwischen ist klar, dass Hepcidin den zentralen Regulator der 

intestinalen Eisenabsorption darstellt (61, 62). Hepcidin bindet an IREG1 und 

bewirkt eine Internalisierung dieses Eisenexporters, sodass der basolaterale 

Eisentransport gedrosselt wird (63, 64). Die Synthese von Hepcidin in der Leber 

ist abhängig von der Leber- und Plasmaeisenkonzentration, wird herunterreguliert 

bei Eisenmangel und ist erhöht bei Eisenüberladung. Aber auch andere Faktoren 

sind wichtig, die nicht unmittelbar etwas mit dem Eisenstoffwechsel zu tun haben 

wie Sauerstoffmangel oder erhöhter Spiegel von Interleukin 6. Dies erklärt damit 

auch die Hemmung der Eisenabsorption bei Hypoxie, Infektionen, Entzündungen 

und Tumorerkrankungen. Hepcidin kann bisher nur mit  relativ aufwendigen  

Methoden im Serum und Urin von Patienten bestimmt werden, wird aber   wohl 

zukünftig an Bedeutung als neuer diagnostischer Parameter für eine Hemmung  

der intestinalen Eisenabsorption gewinnen (65, 66).

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