Durch eine Fehlregulation in der Achse Hepcidin-Ferroportin lassen sich alle bekannten Formen der erblichen
Eisenspeicherkrankheit auf einfache Weise erklären. Bei verschiedenen Hämochromatoseformen liegt ein
Hepcidinmangel vor, sodass HFE, TfR2 und Hämojuvelin in der Leber direkt etwas mit der Hepcidinsynthese
zu tun haben müssen. Besonders Patienten mit HJV-Mutationen weisen extrem niedrige Hepcidinspiegel auf,
sodass HJV vermutlich der wichtigste Hepcidinmodulator ist.
Regulation der Hepcidinaktivierung
Hämojuvelin verursacht eine seltene, aber sehr schwere Form der erblichen Eisenspeicherkrankheit und ist
offenbar der wichtigste Aktivator der basalen Hepcidinaktivierung (67). HJV gibt es in einer membran-
assozierten Form (m-HJV) und einer löslichen Isoform (s-HJV). m-HJV ist ein Ko-Rezeptor für bone-
morphogenetic Proteine (BMPs), Zytokine, die die Hepcidin-Expression in vitro und in-vivo in Mäusen
stimulieren (68). m-HJV verstärkt das Signal, dass durch Bindung von BMP an den zugehörigen Rezeptor
generiert wird. Wahrscheinlich ist BMP6 der endogene Regulator der Hepcidin-Expression und wird
möglicherweise zukünftig eine wichtige diagnostische Rolle spielen (69). Das lösliche HJV ist eine
inhibitorische Komponente des Hepcidinweges. s-HJV wird bei Eisenmangel oder bei Hypoxie wahrscheinlich
von Muskelzellen freigesetzt.
Eine weitere neue Entdeckung ist TMPRSS6, das für eine TypII-Plasmamembran Serin-Protease, Matriptase-
2, kodiert. Matriptase-2 ist hoch konserviert im Mensch, Maus und Ratte und hoch exprimiert in der Leber.
Ein Mausmodell mit Eisenmangelanämie und Körperhaarausfall wurde von Ernest Beutler auf dem ASH
Meeting Ende 2007 vorgestellt, das eine Mutation im TMPRSS6 aufweist (70). Diese Mask-Mäuse können die
intestinale Eisenabsorption nicht hochregulieren und haben inadäquat hohe Hepcidinwerte, die die
Eisenabsorption blockieren und Ursache der Anämie sind. Momentan wird TMPRSS6 als Eisensensor bei
Eisenmangel angesehen, der das Signal der basalen Hepcidinaktivierung über BMP/BMP-R und SMAD
abschaltet. Ein mögliches Modell ist in Abb. 5 dargestellt.
Unklar ist weiterhin, über welche Mechanismen HFE und TfR2 auf die Hepcidinaktivierung einwirken. Die
Funktion der Matriptase-2 ist beim Menschen konserviert. Erste Studien berichten über einige Familien und
wenige sporadische Fälle mit eisenrefraktärer Eisenmangelanämie infolge TMPRSS6-Mutationen (71, 72).
Auf solche (seltenen) Fälle ist in der Abklärung von unklarer Eisenmangelanämie zukünftig zu achten.
Abb. 5 Hypothetischer Mechanismus der Funktion von TMPRSS6 in der Hepcidinaktivierung über HJV, BMP und
BMPR. Im Eisenmangel (Schere offen) wird die Hepcidinaktivierung abgeschaltet und es kann vermehrt Nahrungseisen
absobiert werden. Bei mutiertem TMPRSS6 (MASK-Maus) bleibt die Hepcinaktivieung bestehen und es kommt zu einer
Eisenmangelanämie durch ständige Hepcidinaktivierung. Bei Infekt/Endzündung wird über IL6 der IL6R aktiviert. Über den
Signalkaskadeweg STAT3 („signal transducer and activator of transcription 3”, Akute-Phase-Response-Factor) wird ein
regulatorisches Element im Hepcidinpromotor aktiviert (P.Nielsen Kap. 32 in Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und
Toxikologie, Elsevier 2013).
Hepcidin bei Eisenmangel und Eisenüberladung
Die Grundzüge der Hepcidinaktivierung gelten heute als bekannt. Hepcidinmangel ist Ursache der erblichen
Eisenspeicherkrankheiten Typ1-3 und ist bei sekundärer Eisenüberladung theoretisch hochreguliert, sodass
kein Eisen mehr aus dem Darm aufgenommen wird (3). Bei Eisenmangel ist Hepcidin niedrig. Bei
Infekt/Entzündung ist bei Patienten mit Anämie ist die Hepcidinkonzentration im Serum meist hoch, was aber
nicht auf einzelnen Patienten zutrifft, bei denen offenbar noch andere Effekte wirken, die Hepcidinsynthese
oder – abbau beeinflussen (62). Insgesamt gibt es zum Thema Hepcidin inzwischen unzählige Studien bei
einzelnen Krankheitsbildern. Ein großes Problem war bisher die zuverlässige Bestimmung von Hepcidin im
Serum und im Urin. Die ist zum einen methodisch bedingt – es gibt keine guten Antikörper gegen das kleine
Peptid-, zum andern scheinen auch Tagesschwankungen und eine Tag-zu-Tag-Variation eine Rolle zu spielen.
Auch fehlen standardisierte Bedingungen der Probengewinnung und Verarbeitung. Es bleibt daher
abzuwarten, inwieweit Hepcidin den Weg in die Alltagsroutine der Diagnostik bei Eisenmangel und
Eisenüberladung finden wird.
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Eisenstoffwechsel
Hepcidin
Hepcidin wurde zuerst als antimikrobiell wirksames Peptid im menschlichen Urin
isoliert und leap1 (Leber antimikrobielles Peptid) genannt (21). Bei einer knock-
out Maus wurde dann eher zufällig die Entwicklung einer
hämochromatosetypischen Eisenüberladung festgestellt und so ein
Zusammenhang zwischen dem Hamp-Gen (Hepcidin) und dem Eisenstoffwechsel
entdeckt (22,23). Inzwischen ist klar, dass Hepcidin den zentralen Regulator der
intestinalen Eisenabsorption darstellt (61, 62). Hepcidin bindet an IREG1 und
bewirkt eine Internalisierung dieses Eisenexporters, sodass der basolaterale
Eisentransport gedrosselt wird (63, 64). Die Synthese von Hepcidin in der Leber
ist abhängig von der Leber- und Plasmaeisenkonzentration, wird herunterreguliert
bei Eisenmangel und ist erhöht bei Eisenüberladung. Aber auch andere Faktoren
sind wichtig, die nicht unmittelbar etwas mit dem Eisenstoffwechsel zu tun haben
wie Sauerstoffmangel oder erhöhter Spiegel von Interleukin 6. Dies erklärt damit
auch die Hemmung der Eisenabsorption bei Hypoxie, Infektionen, Entzündungen
und Tumorerkrankungen. Hepcidin kann bisher nur mit relativ aufwendigen
Methoden im Serum und Urin von Patienten bestimmt werden, wird aber wohl
zukünftig an Bedeutung als neuer diagnostischer Parameter für eine Hemmung
der intestinalen Eisenabsorption gewinnen (65, 66).