Durch eine Fehlregulation in der Achse Hepcidin-Ferroportin lassen sich alle bekannten Formen der erblichen

Eisenspeicherkrankheit auf einfache Weise erklären. Bei verschiedenen Hämochromatoseformen  liegt ein 

Hepcidinmangel vor, sodass HFE, TfR2 und Hämojuvelin in der Leber direkt etwas mit der Hepcidinsynthese 

zu tun haben müssen. Besonders Patienten mit HJV-Mutationen weisen extrem niedrige Hepcidinspiegel auf, 

sodass HJV vermutlich der wichtigste Hepcidinmodulator ist.

   

Regulation der Hepcidinaktivierung                                                                                 

Hämojuvelin verursacht eine seltene, aber sehr schwere  Form der erblichen Eisenspeicherkrankheit und ist 

offenbar der wichtigste Aktivator der basalen Hepcidinaktivierung (67).  HJV gibt es in einer membran- 

assozierten Form (m-HJV) und einer löslichen Isoform (s-HJV). m-HJV ist ein Ko-Rezeptor für bone- 

morphogenetic Proteine (BMPs), Zytokine, die die Hepcidin-Expression in vitro und in-vivo in Mäusen 

stimulieren (68). m-HJV verstärkt das Signal, dass durch Bindung von BMP an den zugehörigen Rezeptor 

generiert wird. Wahrscheinlich ist BMP6 der endogene Regulator der Hepcidin-Expression  und wird 

möglicherweise zukünftig eine wichtige diagnostische Rolle spielen (69).   Das lösliche HJV ist eine 

inhibitorische Komponente des Hepcidinweges. s-HJV wird bei Eisenmangel oder bei Hypoxie wahrscheinlich

von Muskelzellen freigesetzt.  

Eine weitere neue Entdeckung ist TMPRSS6, das für eine TypII-Plasmamembran Serin-Protease, Matriptase- 

2, kodiert.  Matriptase-2 ist hoch konserviert im Mensch, Maus und Ratte und hoch exprimiert in der Leber.  

Ein Mausmodell mit Eisenmangelanämie und Körperhaarausfall wurde von Ernest Beutler auf dem ASH 

Meeting Ende 2007 vorgestellt, das eine Mutation im TMPRSS6 aufweist (70). Diese Mask-Mäuse können die 

intestinale Eisenabsorption nicht hochregulieren und haben inadäquat hohe Hepcidinwerte, die die 

Eisenabsorption blockieren und Ursache der Anämie sind. Momentan wird TMPRSS6 als Eisensensor bei 

Eisenmangel angesehen, der das Signal der basalen Hepcidinaktivierung über BMP/BMP-R und SMAD 

abschaltet. Ein mögliches Modell ist in Abb. 5 dargestellt.    

Unklar ist weiterhin, über welche Mechanismen HFE und TfR2 auf die Hepcidinaktivierung einwirken. Die 

Funktion der Matriptase-2 ist beim Menschen konserviert. Erste Studien berichten über einige Familien und 

wenige sporadische Fälle mit eisenrefraktärer Eisenmangelanämie infolge TMPRSS6-Mutationen (71, 72). 

Auf solche (seltenen) Fälle ist in der Abklärung von unklarer Eisenmangelanämie zukünftig zu achten.  

   

   

   

   

 

Abb. 5          Hypothetischer Mechanismus der Funktion von TMPRSS6 in der Hepcidinaktivierung über HJV, BMP und

BMPR. Im Eisenmangel (Schere offen) wird die Hepcidinaktivierung abgeschaltet und es kann vermehrt Nahrungseisen

absobiert werden. Bei mutiertem TMPRSS6 (MASK-Maus) bleibt die Hepcinaktivieung bestehen und es kommt zu einer

Eisenmangelanämie durch ständige Hepcidinaktivierung. Bei Infekt/Endzündung wird über IL6 der IL6R aktiviert. Über den

Signalkaskadeweg STAT3 („signal transducer and activator of transcription 3”, Akute-Phase-Response-Factor) wird ein

regulatorisches Element im Hepcidinpromotor aktiviert (P.Nielsen Kap. 32 in Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und

Toxikologie, Elsevier 2013).

   

 

Hepcidin bei Eisenmangel und Eisenüberladung  

Die Grundzüge der Hepcidinaktivierung gelten heute als bekannt. Hepcidinmangel ist Ursache der erblichen 

Eisenspeicherkrankheiten  Typ1-3 und ist bei sekundärer Eisenüberladung theoretisch hochreguliert, sodass 

kein Eisen mehr aus dem Darm aufgenommen wird (3). Bei Eisenmangel ist Hepcidin niedrig. Bei 

Infekt/Entzündung ist bei Patienten mit Anämie ist die  Hepcidinkonzentration  im Serum meist hoch, was aber 

nicht auf einzelnen Patienten zutrifft, bei denen offenbar noch andere Effekte wirken, die Hepcidinsynthese 

oder – abbau beeinflussen (62). Insgesamt gibt es zum Thema Hepcidin inzwischen unzählige Studien bei 

einzelnen Krankheitsbildern. Ein großes Problem war bisher die zuverlässige Bestimmung von Hepcidin im 

Serum und im Urin. Die ist zum einen methodisch bedingt – es gibt keine guten Antikörper gegen das kleine 

Peptid-, zum andern scheinen auch Tagesschwankungen und eine Tag-zu-Tag-Variation eine Rolle zu spielen.

Auch fehlen standardisierte Bedingungen der Probengewinnung und Verarbeitung. Es bleibt daher 

abzuwarten, inwieweit Hepcidin den Weg in die Alltagsroutine der Diagnostik bei Eisenmangel und 

Eisenüberladung finden wird.  

    Literatur Eisenstoffwechsel

1.

WHO/NHD/01.3. Iron deficiency anemia assessment, prevention, and control. World Health Organization, 2001

2.

Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis--a new look at an old disease. N Engl J Med 2004;350(23):2383-97

3.

Heilmeyer L, Plötner K. Eisenmangelzustände und ihre Behandlung. Klin Wochenschr 1936; 15:1669

4.

Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, Dormishian F, Domingo RJr, Ellis MC,

Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE, Kronmal GS, Lauer P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E,

Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore T, Morikang E, Prass CE, Qiuntana L, Starnes SM, Schatzmann RC,

Brunke KJ, Drauna DT, Risch NJ, Bacon BR, Wolff RK.  A novel MHC class I-like gene is mutated in patients

with hereditary haemochromatosis. Nature Genetics 1996; 13:399-408

5.

Bothwell TH, Charlton RW, Cook JD, Finch CA. Iron metabolism in man. Blackwell  Scientific Publications, 1979

6.

Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell  LW.  Iron metabolism in health and disease. WB Saunders

Company Ltd. London , Tokyo 1994

7.

McKie AT, Barrow D, Latunde-Dada GO, Rolfs A, Sager G, Mudaly E, Mudaly M, Richardson C, Barlow D,

Bomford A, Peters TJ, Raja KB, Shirali S, Hediger MA, Farzaneh F, Simpson RJ. An iron-regulated ferric

reductase associated with the absorption of dietary iron. Science 2001; 291:1755–1759

8.

Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, Gunshin Y, Romero MF, Boron WF, Nussberger S, Gollan JL, Hediger M.

Cloning and charcterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter. Nature 1997; 388:482-488

9.

Garrick MD, Dolan KG, Horbinski C, Ghio AJ, Higgins D, Porubcin M, Moore EG, Hainsworth LN, Umbreit JN,

Conrad ME, Feng L, Lis A, Roth JA, Singleton S and Garrick LM. DMT1. A mammalian transporter for multiple

metals. BioMetals 2003; 16:41–54

10.

Hubert N, Hentze MW. Previously uncharacterized isoforms of divalent metal transporter (DMT)-1. implications

for regulation and cellular function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:12345-50

11.

McKie AT, Martinai P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, Miret S,     Bomford A, Peters TJ, Farzaneh F,

Hediger MA, W. Hentze MW, Simpson RJ. A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the

basolateral transfer of iron to the circulation. Mol Cell 2000; 5:299-309

12.

Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, Paw BH, Drejer A, Barut B, Zapata A, Law

TC, Brugnara C, Lux SE, Pinkus GS, Pinkus JL, Kingsley PD, Palis J, Fleming MD, Andrews NC, Zon LI.

Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000;

403:776-781

13.

Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, Gitschier J, Anderson GJ. Hephaestin, a

ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. Nat Genet 1999;

21:195–199

14.

Conrad ME, and Umbreit JN.  Iron absorption-The mucin mobilferrin integrin pathway. A competitive pathway for

iron absorption. Am J Hematol 1993; 42:67–73

15.

Hallberg L. Perspectives on nutritional iron deficiency. Annu Rev Nutr 2001; 21:1–21

16.

Worthington MT , Cohn SM, Miller SK, Luo RQ, Berg CL. Characterization of a human plasma membrane heme

transporter in intestinal and hepatocyte cell lines. Am J Physiol 2001; 280:G1172–G1177

17.

Weintraub LR, Conrad ME, Crosby WH. Absorption of hemoglobin iron by the rat. Proc Soc Exp Biol Med 1965;

120:840–843

18.

Boni RE, Huch Boni RA, Galbraith RA, Drummond GS, Kappas A. Tin-mesoporphyrin inhibits heme oxygenase

activity and heme-iron absorption in the intestine. Pharmacology 1993; 47:318–329

19.

Fleming RE, Sly WS.  Mechanisms of iron accumulation in hereditary hemochromatosis.  Annu Rev

Physiol.2002; 64:663-680

20.

Finch C. Regulators of iron balance in humans. Blood 1994; 84:1697-1702

21.

Krause A, Neitz S, Mägert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P,  Adermann K. LEAP-1, a novel

highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett 2000; 480:147-150

22.

Pigeon  C, Ilyin  G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, Loreal O. A new mouse liver-specific gene,

encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload.

J  Biol  Chem 2001; 276:7811–7819.

23.

Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B, Kahn A,             Vaulont S. Lack of hepcidin

gene expression and severe tissue iron overload    in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc

Natl Acad Sci USA 2001; 98:8780-8785

24.

Sandberg A-S, Brune M, Carlsson N-G, Hallberg L, Skoglund E, Rossander-Hulthén L. Inositol phosphates with

different numbers of phosphate groups influence iron absorption in humans. Am J Clin Nutr 1999; 70:240–246

25.

Kaltwasser JP, Werner E, Schalk K, Hansen C, Gottschalk R, Seidl C. Clinical trial on the effect of regular tea

drinking on iron accumulation in genetic haemochromatosis Gut 1998; 43:699-704

26.

Garcý´a-Casal MN, Leets I Layrisse M. ß-Carotene and Inhibitors of Iron Absorption Modify Iron Uptake by

Caco-2 Cells.  J Nutr 2000; 130: 5–9

27.

Aisen P, Enns C, Wessling-Resnick M. Chemistry and biology of eukaryotic iron metabolism. Int J Biochem Cell

Biol. 2001; 33:940-959

28.

Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Jing Chen, Sharp JJ, Fujiwara Y, Barker JE,

Fleming MD. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid

cells. Nature Genetics 2007; 37:1264-69

29.

Kawabata H, Yang R, Hirama T, Vuong PT, Kawano S, Gombart AF, Koeffler HP. Molecular cloning of transferrin

receptor 2. A new member of the transferrin receptor-like family. J  Biol Chem 1999; 274: 20826–20832

30.

Gao J, Chen J, Kramer M, Tsukamoto H, Zhang AS , Enns CA. Interaction of the Hereditary Hemochromatosis

Protein HFE with Transferrin Receptor 2 Is Required for Transferrin-Induced Hepcidin Expression. Cell Metab

2009; 9(3):217-27

31.

Mastroberardino PG, Hoffman EK, Horowitz MP, Betarbet R, Taylor G, Cheng D, Na HM, Gutekunst CA, Gearing

M, Trojanowski JQ, Anderson M, Chu CT, Peng J, Greenamyre JT. A novel transferrin/TfR2-mediated

mitochondrial iron transport system is disrupted in Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 2009 Feb 26. [Epub

ahead of print

32.

Markovic M, Majkic-Singh N, Subota V.  Usefulness of soluble transferrin receptor and ferritin in iron deficiency

and chronic disease. Scand J Clin Lab Invest. 2005; 65(7):571-576

33.

Brock JH.   The physiology of lactoferrin. Biochem Cell Biol  2002; 80:1–6

34.

Suzuki YA and Lönnerdal B. Characterization of mammalian receptors for lactoferrin. Biochem Cell Biol 2002;

80:75-80

35.

Dunn LL, Sekyere EO, Rahmanto YS, Richardson DR . The function of melanotransferrin: a role in melanoma

cell proliferation and tumorigenesis. Carcinogenesis 7,2157–2169

36.

Fleming MD, Romano MA, Su MA, Garrick LM, Garrick MD, Andrews NC. Nramp2 is mutated in the anemic

Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2 in endosomal iron transport. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:

1148–1153

37.

Roth JA, Horbinski C, Feng L, Dolan KG, Higgins D, Garrick MD.  Differential localization of divalent metal

transporter 1 with and without iron response element in rat PC12 and sympathetic  neuronal cells. J Neurosci

2000; 20:7595–7601

38.

Li JY, Paragas N, Ned RM, Qiu A, Viltard M, Leete T, Drexler IR, Chen X, Sanna-Cherchi S, Mohammed F,

Williams D, Lin CS, Schmidt-Ott KM, Andrews NC, Barasch J. Scara5 is a ferritin receptor mediating non-

transferrin iron delivery. Dev Cell. 2009; 16(1):35-46

39.

Fisher J, Devraj K, Ingram J, Slagle-Webb B, Madhankumar AB, Liu X, Klinger M, Simpson IA, Connor JR.

Ferritin: a novel mechanism for delivery of iron to the brain and other organs. Am J Physiol Cell Physiol 293:

C641–C649, 2007

40.

Todorich B, Zhang X, Slagle-Webb B, Seaman WE, Connor JR. Tim-2 is the receptor for H-ferritin on

oligodendrocytes. J Neurochem. 2008; 107(6):1495-50546.          

41.

Oudit GY, Sun H, Trivieri MG, Koch SE, Dawood F, Ackerley C, Yazdanpanah M, Wilson GJ, Schwartz A, Liu PP,

Backx PH. L-type Ca2+ channels provide a major pathway for iron entry into cardiomyocytes in iron-overload

cardiomyopathy. Nature Medicine  9, 1187 - 1194 (2003)

42.

Gaasch JA, Geldenhuys WJ, Lockman PR, Allen DD, Van der Schyf VJ. Voltage-gated Calcium Channels

Provide an Alternate Route for Iron Uptake in Neuronal Cell Cultures. Neurochemical Research 2007; 32: 1686-

1693

43.

Ludwiczek, S., Theurl, I. , Muckenthaler, M.U., Jakab, M., Mair, S.M., Theurl, M., Kiss, J., Paulmichl, M.,

Hentze, M.W., Ritter, M. and Weiss, G. (2007) Ca2+ channel blockers reverse iron overload by a new

mechanism via divalent metal transporter-1. Nat. Med. 13, 448–454

44.

Napier I, Ponka P, and Richardson DR. Iron trafficking in the mitochondrion: novel pathways revealed by

disease. Blood. 2005 ;105:1867-1874

45.

Shaw GC, Cope JJ, Li L, Corson K, Hersey C, Ackermann GE, Gwynn B, Lambert AJ, Wingert RA, Traver D,

Trede NS, Barut BA, Zhou Y, Minet E, Donovan A, Brownlie A, Balzan R, Weiss MJ, Peters LL, Kaplan J, Zon LI,

Paw BH. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation. Nature 2006; 440:96–100

46.

Levi S, Corsi B, Bosisio M, Invernizzi R, Volz A, Sanford D, Arosio P, Drysdale J. A human mitochondrial ferritin

encoded by an intronless gene. J Biol Chem 2001; 276: 24437-24440

47.

Nie G., Sheftel AD, Kim SF, and Ponka P. Overexpression of mitochondrial ferritin causes cytosolic iron

depletion and changes cellular iron homeostasis. Blood 2005; 5:2161-2167

48.

Santambrogio P, Biasiotto G, Sanvito F, Olivieri S, Arosio P, and Levi S. Mitochondrial ferritin expression in adult

mouse tissues. J Histochem Cytochem 2007; 55: 1129–1137.

49.

Bekri S, Kispal G, Lange H, Fitzsimons D, Tolmie J, Lill R, and Bishop DF.   Human ABC7 transporter: Gene

structure and mutation causing X-linked sideroblastic anemia with ataxia with disruption of cytosolic iron-sulfur

protein maturation. Blood 2000; 96:3256-3264

50.

Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L, Cossee M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F,

Monticelli A, Zara F, Canizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas P, De Michele G,

Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel J-L, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M.

Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science

1996; 271: 1423-1427

51.

Marmolino D, Acquaviva F. Friedreich's Ataxia: From the (GAA)( n ) Repeat Mediated Silencing to New

Promising Molecules for Therapy. Cerebellum. 2009 Jan 23 [Epub ahead of print].

52.

Millholland JM, Fitch JM, Cai CX, Gibney EP, Beazley KE, Linsenmayer TF. Ferritoid, a tissue-specific nuclear

transport protein for ferritin in corneal epithelial cells. J Biol Chem 2003; 278: 23963–23970

53.

Cai CX, Birk DE, and Linsenmayer TF. Nuclear ferritin protects DNA from UV damage in corneal epithelial cells.

Mol Biol Cell 1998; 9:1037–1051

54.

Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, iron storage function and cellular regulation. Biochim

Biophys Acta 1996; 1275:161-203

55.

Iancu TC. Ultrastructural pathology of iron overload. Bailliere's Clin Haematol 1989;  2: 475-49551.      

56.

Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Systemic iron homeostasis and the iron-responsive element/iron-

regulatory protein (IRE/IRP) regulatory network. Annu Rev Nutr. 2008; 28:197-213.

57.

Kim S, Ponka P. 2000. Effects of interferon-gamma and lipopolysaccharide on macrophage iron metabolism are

mediated by nitric oxide-induced degradation of iron regulatory protein 2. J Biol Chem 2000; 275:6220–26

58.

Pantapoulos K. Iron metabolism and the IRE/IRP regulatory system. An Update. Ann NY Acad Sci 2004; 1012:1-

13

59.

Cooperman SS, Meyron-Holtz EG, Olivierre-Wilson H, Ghosh MC, McConnell JP, and Rouault TA. Microcytic

anemia, erythropoietic protoporphyria, and neurodegeneration in mice with targeted deletion of iron-regulatory

protein 2. Blood 2005; 106:1084-1091

60.

Finch C. Regulators of iron balance in humans. Blood 1994;84:1697–702.

61.

Deepak Darshan D,  Anderson GJ. Interacting signals in the control of hepcidin expression.  Biometals 2009;

22:77–87

62.

Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, Sonnweber T, Eberwein L, Witcher DR, Murphy AT,

Wroblewski VJ, Wurz E, Datz C, Weiss G. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron

deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print]

63.

Nemeth E,  Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, Ganz T, Kaplan J.  Hepcidin regulates

cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science  2004; 306: 2090–2093

64.

Domenicoa ID, Loa E, Diane M. Warda DM, Kaplana J. Hepcidin-induced internalization of ferroportin requires

binding and cooperative interaction with Jak2. PNAS 2009; 106: March 10 [Epub ahead of print]

65.

Swinkels DW, Girelli D, Laarakkers C,  Kroot J, Campostrini N, Kemna EH, Tjalsma H.  Improvements to

quantitative hepcidin measurements by mass spectrometry. PLoS One 2008;3: e2706.

66.

Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood. 2008;

112:4292-4297

67.

Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL, Dube MP, Andres L, MacFarlane J,

Sakellaropoulos N, Politou M, Nemeth E, Thompson J, Risler JK, Zaborowska C, Babakaiff R, Radomski CC,

Pape TD, Davidas O, Christakis J, Brissot P, Lockitch G, Ganz T, Hayden MR, Goldberg YP. Mutations in HFE2

cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet. 2004; 36:77-82

68.

Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, Xia Y, Sidis Y, Samad TA, Campagna JA, Chung RT, Schneyer AL, Woolf

CJ, Andrews NC, Lin HY. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression.

1: Nat Genet. 2006 May;38(5):531-9. Epub 2006

69.

Meynard D, Kautz L, Darnaud V, Canonne-Hergaux F, Coppin H, Roth M-P. Lack of the bone morphogenetic

protein BMP6 induces massive iron overload Nature Genetics 2009; 41, 478 – 481 | doi:10.1038/ng.320

70.

Andriopoulos B, Corradini E, Xia Y, Faasse SA, Chen S, Grgurevic L, Knutson MD, Pietrangelo A, Vukicevic S,

Lin HY, Babitt JL.  BMP6 is a key endogenous regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Nature

Genetics 2009; doi:10.1038/ng.335

71.

Du X, She E, Gelbart T, Truksa J, Lee P, Xia Y, Khovananth K, Mudd S, Mann N, Moresco EM, Beutler E,

Beutler B. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science 2008;320:1088-92.

72.

Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, Aydinok Y, Pearson HA, Hartman KR, et al. Mutations in TMPRSS6

cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40:569-71

73.

Melis MA, Cau M, Congiu R, Sole G, Barella S, Cao A, Westerman M, Cazzola M, Galanello R. A mutation in the

TMPRSS6 gene, encoding a transmembrane serine protease that suppresses hepcidin production, in familial

iron deficiency anemia refractory to oral iron. Haematologica 2008; 93:1473-9