Hemmstoffe der Eisenabsorption                                                                                                  

Eine große praktische Bedeutung, evtl. auch als Therapieoption bei Eisenüberladungserkrankungen, hat die 

Tatsache, dass die Absorption von ionischem Nahrungseisen prinzipiell gehemmt werden kann. Bestimmte Stoffe, 

die in vielen pflanzlichen Nahrungsmitteln vorhanden sind, wie z.B. pflanzliche Polyphenole  in Tee (Tannine) oder 

Hülsenfrüchten, Phytate  in Getreiden, Nüssen, Hülsenfrüchten, pflanzliche "nicht-Stärke-Polysaccharide" in 

Getreide, sowie Calcium und Phosphat z.B. in Cola und Limonaden können die Absorption von ionischem Eisen 

hemmen (15) (vergl. Tab. 3). Die Wirkung dieser Inhibitoren beruht auf einer Komplexierung bzw. teilweisen 

Ausfällung  von ionischem Eisen im Gastrointestinaltrakt, sodass die Konzentration von absorbierbarem löslichen 

Fe(II) im Darmlumen deutlich abnimmt (24).  Eine Tasse schwarzer Tee zu einer Mahlzeit kann den größten Teil 

des pflanzlichen Eisens binden, was bei der erblichen Eisenspeicherkrankheit bereits als Therapiemöglichkeit 

untersucht wurde (25). Häm-Eisen wird durch diese Hemmstoffe nicht erreicht, weil das Häm-System das Eisen vor

einer solchen Komplexierung schützt. Vitamin C hingegen stellt einen Enhancer der Eisenabsorption speziell unter 

sonst ungünstigen Bedingungen dar, indem es Fe(III) reduzieren und Fe(II) vor Oxidation schützen kann. 

Möglicherweise fördert ein in der Struktur noch unbekannter Faktor aus tierischen Produkten ebenfalls die 

Absorption von nicht-Häm-Eisen („Fleischeffekt“). Vitamin A und ß-Caroten heben möglichweise die Hemmung 

durch Phytate und Tannine auf und werden deshalb als Zusatz bei Eisenfortifizierungsprogrammen in der Dritten 

Welt diskutiert (26).  

Stimulierende Faktoren der Eisenabsorption

•

Vitamin C (Ascorbinsäure) in Früchten, Gemüsen, Fruchtsäften etc.

•

Fleisch, Fisch, Innereien („Fleischeffekt“)

•

Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure (bestimmte organische Säuren)

•

Vitamin A und ß-Caroten

Hemmstoffe der Eisenabsorption

•

Phenolische Verbindungen, Tannate in  Tee, Kaffee, Rotwein, Hülsenfrüchte

•

Phytinsäure und andere Inositol-Phosphate in Getreideprodukten, Brotsorten, Cerealien, ungeschältem

Reis, Nudelprodukten, Nüssen, Sojabohnen

•

Calcium in Milch und Käse

Transport und Aufnahme in Zellen  

Transferrin, mit seinen zwei Bindungsstellen für Eisen, ist das Haupttransportprotein für  Eisen(III) im Plasma. Es 

ist notwendig,  um Eisen vor allem für Erythroblasten aber auch für andere Zellen bereitzustellen.  In den letzten 

Jahren sind eine ganze Reihe von neuen Proteinen entdeckt worden, die eine Rolle im Eisentransport spielen und 

die für eine feinregullierte Eisenbilanz  wichtig sind. Dazu zählen der Divalente Metallionentransporter- 1 (DMT1), 

Ferroportin-1, Heme-carrier-Protein-1, Duodenal cytochrom-b (Dycytb), Membrantransporter ABCG2, ABC- 

mitocondrial erythroid (ABC-me), ABCB7, Mitoferrin, Ferritinrezeptoren, Calcium-Kanäle. Im Folgenden kann nur 

exemplarisch auf einige wichtige Aufnahmemechanismen eingegangen werden.

 

Transferrin und Transferrin-Rezeptor                                                                                       

Um die intrazellulär benötigen Eisenmassen bereitstellen zu können, gibt es offenbar strikt regulierte Mechanismen

für das Ein- und Ausschleusen von Eisen in Zellen. Nach der intestinalen Eisenabsorption wird Fe2+ über 

Ferroportin1 aus Enterozyten transportiert, von Hephaestin oxidiert und als Fe3+  an Transferrin gebunden. 

Transferrin besitzt zwei Fe-bindende Domänen. Fe2-Transferrin, nicht aber Apotransferrin, weist eine hohe Affinität 

zum Zelloberflächen-Transferrinrezeptor (TfR) auf (27). Der Transferrinrezeptor ist ein dimeres, transmembranes 

Glykoprotein aus zwei identischen Untereinheiten, welche durch zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. 

Transferrin wird durch Bindung an den Transferrin-Rezeptor und anschließende Internalisierung in Endosomen in 

Zellen aufgenommen. Der pH-Wert in dem internalisierten Vesikel wird auf ca. 5.5 abgesenkt und dadurch Eisen 

freigesetzt. Eine endosomale Reduktase (STEAP3) reduziert Fe3+ zu Fe2+, welches dann durch DMT1 ins Cytosol 

transportiert wird, wo ein bisher unbekannter Transporter das Eisen übernimmt (28).

Der TfR-Trf-Komplex rezykliert an die Zelloberfläche und apo-Transferrin wird dann bei dem höheren pH zurück ins 

Blut entlassen.

Der Transferrin-Rezeptor 2 ist ein Homologes des TfR1 (45 % Sequenzhomologie), weist aber kein „iron 

responsive element“ (IRE) auf der mRNA auf und wird nicht durch die intrazelluläre Eisenkonzentration reguliert 

(29). TfR2 hat eine andere Verteilung als TfR2 (Expression höher in Hepatozyten als in Erythroblasten), ein TfR2- 

knockout ist embryonal nicht letal wie TfR1, sondern führt phenotypisch zu einer Eisenüberladung. Er bindet zwar 

Transferrin auch in einer pH-abhängigen Weise wie TfR1, aber mit 25fach niedrigerer Affinität. TfR2 dient weniger 

der Versorgung von Zellen mit Eisen sondern dient offenbar als Sensor für hepatische Eisenspeicher, um die 

Aktivität von Hepcidn zu regulieren (30).   

TfR2 hat auch eine mitochondriale Targetsequenz und kürzlich wurde ein neuer Tf/TfR2-Transportweg in 

Mitochondrien gefunden, der offenbar bei Parkinsonpatienten beeinträchtigt ist (31). Morbus Parkinson (PD) ist 

eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die assoziert ist mit einer Degeneration von dopaminergen Neuronen 

in der Substantia Nigra (SN). Es ist schon lange bekannt, dass der Eisengehalt in der SN gesteigert ist und dass 

es dadurch offenbar zu Schäden in Mitochondrien durch gesteigerten oxidativen Stress kommt.   

 Lösliche („soluble“) Transferrin-Rezeptoren (sTfR) entstehen durch proteolytische Abspaltung des Rezeptors von 

Zellmembranen („shedding“)  und zirkulieren frei im Blutplasma. Die Serumkonzentration von sTrF ist direkt 

proportional zur Rezeptorkonzentration auf Zellen, wobei sich 80-95 % der TfR auf blutbildenden Zellen befinden. 

Bei Eisenmangel steigt die Menge an sTfR an, weil die Erythropoesezellen mehr TfR exprimieren. sTfR ist daher 

ein neuer diagnostischer Parameter, der den Eisenbedarf von Geweben widerspiegelt und in manchen Fällen mit 

komplexer Anämie eine Aussage über Eisenmangel erbringt, wenn das falsch erhöhte Serum-Ferritin keine 

Aussage zulässt (32).

Laktoferrin ist ein 80 kDa Mitglied der Transferrin-Familie von eisenbindenden Glykoproteinen (33). Laktoferrin wird 

exprimiert und sezerniert durch glanduläre Epithelzellen. In besonders hohen Konzentrationen  (7 g/L) kommt es 

im menschlichen Kolostrum vor. Die genaue Funktion von LF ist unklar. Es gibt LF-Rezeptoren im Dünndarm, 

sodass eine Funktion von Laktoferrin in der Eisenversorgung von Neugeborenen plausibel erscheinen mag (34). 

Allerdings befindet sich das reife Neugeborene physiologisch eher im Zustand einer leichten Eisenüberladung, 

sodass Laktoferrin durch Sequestrieren von Eisen möglicherweise vor den Schäden durch überschüssiges Eisen 

schützen soll. Unstrittig ist eine Funktion von Laktoferrin im Schutz vor mikrobieller Infektion, indem es das Eisen, 

dass Bakterien zum Wachstum braucht, bindet.   Melanotransferrin (MTf) ist ebenfalls ein Homologes von 

Transferrin, es wird membrangebunden in Melanomzellen hochreguliert. Seine physiologische Funktion ist noch 

unklar (35).  

 

DMT1                                                                                                                                                  

             

Der „divalent metal transporter 1“ (DMT1, DCT1, Nramp2, SLC11A2) hat vier verschiedene Namen, vier Isoformen 

und transportiert möglicherweise 8 Metalle (8). In zwei lange bekannten Tierstämmen, der mikrozytischen (mk) 

Maus und in der Belgrad-Ratte, wurde die  G185R Mutation im DMT1-Gen nachgewiesen, die zu einer schweren 

Eisenmangelanämie bei verminderter gastrointestinaler Eisenabsorption und vermindertem Eisentransport aus 

Endosomen führt (36). DMT1 hat offenbar  mehrere Funktionen. Der Name DMT1 stellt die Funktion in der 

Nahrungseisenabsorption in den Mittelpunkt. DMT1 wirkt als Protonensymporter im Oozyten-Assay (8), bei der ein 

Proton mit jedem Fe2+  transportiert wird. Das würde bedeuten, dass ein leicht azider pH im proximalen 

Duodenum die Eisenabsorption fördert.  DMT1 ist auch bei dem Transport von Transferrin-gebundenem Eisen in 

Zellen über den Tf-TfR-Zyklus beteiligt. Durch pH-Änderung in Endosomen wird Eisen freigesetzt und über DMT1 

ausgeschleust. Hierbei scheint die (-IRE)-Form von DMT1 beteiligt zu sein . Untersuchungen an der Belgrad-Ratte 

zeigten, dass auch die Aufnahme von nicht-Transferrin-gebundenem Eisen in Zellen stark von intaktem DMT1 

abhängig ist. (-IRE)-DMT1 hat man auch im Kern von neuronalen Zellen gefunden, wobei die  Funktion im Zellkern 

unbekannt ist (37).  

   

Ferritin und der Ferritinrezeptor                                                                                                                               

Über eine Rolle von Ferritin im Eisentransport wurde lange spekuliert, ohne dass man bis vor kurzem einen

definierten Ferritinrezeptor hat charakterisieren können. In Nierenzellen von Mäuseembryonen wurde nun gezeigt,

dass TfR1-knockout-Zellen trotzdem effizient Eisen aufnehmen können. Kapselzellen exprimieren dabei das

Protein Scara5, das als  Ferritinrezeptor angesehen wird (38).  H-Ferritin scheint auch eine besondere Rolle beim

dem Eisentransport ins Gehirn zu spielen (39).

Maus-Oligodendrozyten im Gehirn zeigen histochemisch eine stärkere Eisenanfärbung als alle anderen 

Gehirnzellen.  Dabei findet man in adulten Zellen kein TfR-Protein und keine mRNA für TfR.  In diesen Zellen 

wurde dafür das Protein Tim-2 („T-Zell-Immunoglobulin und Mucin domain-containing protein-2“) als Rezeptor für 

H-Ferritin indentifiziert (40).  Ferritin scheint also für bestimmte Zellen und zu bestimmten Zeiten (Organogenese) 

eine wichtige Rolle im Eisentransport zu spielen. Beim Menschen gibt es kein Tim-2, hier ähnelt aber Tim-1 dem 

Maus Tim-2. Es bleibt abzuwarten, ob beim Menschen eine ähnliche Funktion gefunden wird und ob das Serum- 

Ferritin im Eisentransport eine physiologische Funktion besitzt und bei Eisenüberladung neben der diagnostischen 

Bedeutung auch eine pathophysiologische Rolle spielt.  

Spannungsäbhängige L-Typ-Kalziumkanäle                                                                                   

Ein weiterer Weg, Eisen in Zellen zu bringen sind Ca-Kanäle. Es gibt eine ganze Reihe von solchen Transportern. 

Für einige gibt es Hemmstoffe, die als Medikamente schon lange bekannt sind, wie z.B. Nifedipin oder Verapramil.  

Oudit et al. haben gezeigt, dass spannungsabhängige L-Typ Calcium-Kanäle (VGLCC) die wesentlichen 

Transporter für Eisen in Kardiomyozyten bei Eisenüberladung darstellen (41). Verapramil hemmt diese Kanäle und 

führt zu einer verminderten Eisenaufnahme und zu weniger oxidativem Stress in diesen Zellen. Dies gilt offenbar 

auch für neuronale Zellen, wo diese Kanäle ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Eisenaufnahme spielen (42).

   

Neben dieser Art von Ca-Kanälen gibt es wohl mindestens einen weiteren Effekt  in Richtung Eisentransport. Die 

bereits erwähnte G185R-Mutation im DMT-1  führt zu einer mikrozytären Anämie bei Mäusen und Ratten, weil kein 

Eisen mehr aus Endosomen ins Cytoplasma transportiert werden kann. Gleichzeitig ist der Ca-Transport erhöht. 

Basierend auf diesem Befund wurde untersucht, inwieweit Calzium-Antagonisten auf DMT1 einwirken (43). Es 

wurde gezeigt, dass der L-typ Calciumkanal-Blocker Nifedipin (Dihydropyridin-Typ), nicht aber Verapramil, den 

DMT-1–bezogenen Eisentransport um den Faktor 10-100 erhöht, indem es die Eisentransportaktivität zeitlich 

verlängert. Interessanterweise führt dies bei eisenüberladenen Mäusen auch zu einer deutlichen  

Eisenausscheidung über die Nieren und zu einem deutlichen Abbau der Eisenüberladung. Ob dies auch beim 

Menschen zutrifft ist  noch unklar.  Dieser Effekt würde eine neue Art der Eisenentzugstherapie ermöglichen, was 

für einige Krankheitsbilder eine wertvolle Alternativtherapie darstellen könnte.  

  Mitochondrialer Eisentransport

Die Bedeutung von Eisen in der Funktion von Mitochondrien für die Hämsynthese und für die Bildung von Eisen- 

Schwefel-Cluster-Proteinen ist gut belegt (44). Es ist aber nicht genau bekannt, wie und in welcher Form die 

notwendigen großen Mengen an Eisen in Mitochondrien hinein gelangen und wie das dort prozessierte Eisen aus 

Mitochondrien heraustransportiert wird. Kürzlich wurde ein neuer hochaffiner Eisen-Transporter, Mitoferrin, mtfn 

(SLC25A37) als möglicher Kandidat für die Haupteisenversorgung von Erythroblasten vorgeschlagen (45). Die 

menschliche Variante ist, wie bei Zebrafisch und Maus,  hoch exprimiert in Mitochondrien von hämatopoetischem 

Gewebe wie foetaler Leber, Knochenmark und Milz.   

Mitochondriales Ferritin ist struturell und funktionell ähnlich zu cytosolischem Ferritin, hat aber keine funktionelle 

IRE-Struktur und wird daher nicht eisenabhängig exprimiert (46). Seine Überexpression führt zu einem Transport 

von Eisen aus dem Cytosol in die Mitochondrien (47).  In Mäusen wird es in Hoden, Herz, Hirn, Rückenmark, 

Nieren, Pankreaszellen exprimiert, nicht aber in Leber und Milz (48).  Dies deutet daraufhin, dass es keine 

Funktion in der Eisenspeicherung hat, sondern protektiv wirksam ist gegen oxidativen Stress in Zellen mit hoher 

metabolischer Aktivität und hohem Sauerstoffbedarf.  

   

Wesentliche neue Erkenntnisse des Eisentransports kommen von molekularbiologischen Untersuchungen  an 

Tiermodellen mit bekannten Defekten des Eisenmetabolismus oder an Erkrankungen, bei denen eine Störung des 

mitochondrialen Eisentransportes nahe liegt, wie z.B bei der X-chromosomalen sideroachrestischen Anämie 

(XLSA), bei der XLSA mit Ataxie (XLSA/A) oder bei der Friedreich’schen Ataxie.  

Die häufigste Form (ca. 50 % der Fälle) XLSA beruht auf dem Mangel an delta-Aminolävulinsäuresynthetase Typ 2 

(ALAS2) in Erythrozytenvorläuferzellen (49). Dieser Defekt führt zu einer mitochondrialen Eisenakkumulation mit 

Ringsideroblasten  und zu einer systemischen Eisenüberladung. In manchen Fällen ist eine Therapie mit Pyridoxin,

dem Cofaktor von ALAS2, erfolgreich. Mutationen im ABCB7-Gen des Menschen  erzeugen XLSA/A, eine seltene 

Ursache für eine mitochondriale Eisenakkumulation mit Bildung von Ringsideroblasten. ABCB7 und sein Hefe- 

Homolog atm1 haben etwas mit der Reifung von [Fe-S]-Cluster-Proteinen zu tun. Es ist nicht klar wie dieser Defekt 

zu einer hypochromen mikrozytären Anämie führen kann.  

Die Friedreich Ataxie (FA) ist die häufigste Ataxieform überhaupt (50). Der Defekt liegt in einer Hyperexpansion 

eines (GAA)n-Repeats im ersten Intron des FA-Genes, FRDA. FRDA kodiert für ein 210 AS Protein, das Frataxin, 

dessen Funktion immer noch etwas rätselhaft ist. Frataxin bindet Eisen(II) an negativ geladene Aminosäureresten 

auf seiner Oberfläche. Als Eisen-Chaperon fördert es die mitochondriale Synthese von eisenhaltigen Molekülen, 

speziell Eisen-S-Cluster und Häm, und es kontrolliert die eisenbasierte Redoxaktivität (51). Frataxinmangel 

beeinträcht die Fe-S-Cluster-Synthese und vermindert dadurch die Aktivität von entsprechenden Enzymen. Es hat 

darüber hinaus möglicherweise eine protektive Funktion gegen oxidativen Stress.    

 

Nukleärer Eisentransport

 Nukleäres Ferritin wird von der gleichen mRNA gebildet wie zytosolisches Ferritin und besteht vorwiegend aus H-

Untereinheiten. Die Funktion ist offenbar die Speicherung von potentiell toxischem Eisen im Kern. Stimulation von

Zellen mit Eisenammoniumcitrat, Zytokinen oder H2O2 führt zu einem Wechsel der Lokalisation vom Zytosol in den

Kern und zu einer Bindung an die DNA, wobei keine DNA-bindende Sequenz vorhanden ist. Es gibt auch kein

Zellkern-Lokalisations-Signal, sodass nach alternativen Mechanismen einer Kerntranslokation gesucht wurde. Ein

Mechanismus wäre die Ferritoid-medierte Ferritin-Translokation (52). Ferritoid ist ein 30-kd-Protein, das in Kornea-

Epithelzellen exprimiert wird. Diese Zellen leiden unter UV-Stress und brauchen einen effektiven Mechanismus

zum DNA-Schutz (53).   

Hepcidin 

                                                    

Hepcidin wurde zuerst als antimikrobiell wirksames Peptid im menschlichen Urin isoliert und leap1 (Leber 

antimikrobielles Peptid) genannt (21). Bei einer knock-out Maus wurde dann eher zufällig die Entwicklung einer 

hämochromatosetypischen Eisenüberladung festgestellt und so ein Zusammenhang zwischen dem Hamp-Gen 

(Hepcidin) und dem Eisenstoffwechsel entdeckt (22,23). Inzwischen ist klar, dass Hepcidin den zentralen Regulator

der intestinalen Eisenabsorption darstellt (61, 62). Hepcidin bindet an IREG1 und bewirkt eine Internalisierung 

dieses Eisenexporters, sodass der basolaterale Eisentransport gedrosselt wird (63, 64). Die Synthese von 

Hepcidin in der Leber ist abhängig von der Leber- und Plasmaeisenkonzentration, wird herunterreguliert bei 

Eisenmangel und ist erhöht bei Eisenüberladung. Aber auch andere Faktoren sind wichtig, die nicht unmittelbar 

etwas mit dem Eisenstoffwechsel zu tun haben wie Sauerstoffmangel oder erhöhter Spiegel von Interleukin 6 (Abb. 

4). Dies erklärt damit auch die Hemmung der Eisenabsorption bei Hypoxie, Infektionen, Entzündungen und 

Tumorerkrankungen. Hepcidin kann bisher nur mit  relativ aufwendigen  Methoden im Serum und Urin von 

Patienten bestimmt werden, wird aber   wohl zukünftig an Bedeutung als neuer diagnostischer Parameter für eine 

Hemmung  der intestinalen Eisenabsorption gewinnen (65, 66).

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