Abb. 1 Struktur von Deferipron (1,2 Dimethyl-3-hydroxypyridin-4-on; DFP) mit seinen zwei Bindungsstellen für Eisen. 

3 Moleküle DFP sind notwendig, um ein Atom Fe vollständig zu komplexieren (3:1). Die bei zweizähnigen Chelaten 

theoretisch mögliche Bildung von unvollständigen Chelaten (DFP:Fe = 2:1) wird als mögliche Ursache für einige der 

beobachteten Nebenwirkungen von DFP diskutiert.       

Entwicklungs-Geschichte von DFP als Eisenchelator   

Die Entwicklungsgeschichte von DFP kann man mit Fug und Recht als außergewöhnlich bezeichnen, weil sie sehr 

wechselhaft verlief, anfangs mehr von Einzelpersonen als von Pharmafirmen betrieben wurde, und weil sie von 

erbittert geführten Konfrontationen in der Literatur und vor Gericht zwischen Befürwortern und Gegnern  geprägt 

wurden, die auch heute noch anhalten (4-6). Am Anfang stand G. Kontoghiorghes, der als Doktorand in einem 

pharmakologischen Labor in London mit der Untersuchung von Hydroxypyridinonen als mögliche Eisenchelatoren 

beauftragt war. Der erste untersuchte Vertreter, 1,2 Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on (CP20) und seine Synthese waren 

schon lange bekannt. Er verließ das Labor mit der Begeisterung für DFP und hat in der Folgezeit versucht, DFP 

möglichst schnell für Thalassämie-Patienten zur Verfügung zu stellen. Diese Aktivitäten führten die indische Firma 

Cipla 1994 dazu, DFP als KelferTM in Indien registrieren lassen, was nur möglich war, weil Indien zu diesem 

Zeitpunkt (aktuell gerade geändert) keinen Patentschutz für Importpräparate anerkannte. Fr. Dr. N. Olivieri in der 

Kinderklinik Toronto begann zu dieser Zeit Studien mit DFP an b-Thalassämie-Patienten in Kanada durchzuführen. 

Als DFP auf entsprechenden Konferenzen immer weiter für Aufmerksamkeit sorgte und Patientenorganisationen 

aufmerksam wurden, hat Ciba-Geigy (heute Novartis)  das schon einige Zeit bestehende Patent für DFP 

übernommen, um diesen Chelator zur Zulassung zu bringen. Die diesbezüglichen Aktivitäten von CIBA fanden dann 

aber, für Außenstehende etwas unerwartet, ein abruptes Ende und die nach einer Fusion neu gebildete Fa. Novartis 

begann eine breit gefächerte Neuentwicklung für einen oralen Chelator, die 2006 zur weltweiten Zulassung von 

ICL670 (Deferasirox, DSX) geführt hat.      

Das Patent für DFP wurde sofort von der kanadischen Firma Apotex übernommen, die anfangs mit Dr. Olivieri, 

später gegen Ihren Widerstand, große Patientenstudien in Italien und USA durchgeführt und die 1999 Deferipron als 

FerriproxTM  zur Zulassung in Europa gebracht hat. DFP ist heute in 43 Ländern zugelassen, nicht aber in den USA 

und Kanada. Dr. Olivieri warnt seit 1995 vor DFP, das sie für ineffektiv und hepatotoxisch hält (4). Inzwischen haben 

sich die Befunde in Richtung einer DFP-spezifischen Leberschädigung als nicht reproduzierbar erwiesen und das 

vermeintliche Risiko für Patienten unter DFP-Therapie hat sich evtl. sogar ins Gegenteil verkehrt, weil DFP aktuell 

ein kardioprotektiver Effekt zugeschrieben wird, von dem Thalassämie-Patienten unter DFP-Therapie eher 

profitieren würden (7).    

Viele weitere Derivate der Hydroxypyridinon-Reihe wurden inzwischen hergestellt und untersucht. Einige davon 

zeigen eine viel stärkere Eisenbindung als DFP, können aber offenbar wegen toxischer Reaktionen nicht am 

Menschen eingesetzt werden (8). Nach Angaben der Fa. Apotex befinden sich einige aussichtsreiche Vertreter der 

Hydroxypyridinone in präklinische Testungen (z.B. CP363, CP502) (9). Es bleibt abzuwarten, ob daraus ein 

verbessertes Nachfolgepräparat entsteht.   

Pharmakokinetik, Eisenexkretion                 

Deferipron als kleines neutrales Molekül kann theoretisch  besser die Zellmembran permeiren und in der Zelle Eisen

binden als das vergleichsweise höhermolekulare Deferoxamin (Abb. 2.) (10). Dies ist in der Praxis auch ausführlich 

an Erythrozyten von Normalpersonen, bzw. von Thalassämie oder Sichelzellpatienten gezeigt worden (11).   

    

    

    

    

    

Abb. 2: Urin-Eisenausscheidung bei DFP-Therapie. DFP ist keliner (MW 139) und lipophiler als DFO (MW 559) und 

kann intrazelluläres Eisen besser erreichen und abtransportieren (modifiziert nach 10) 

Deferipron wird bereits im Magen absorbiert.  Im Plasma ist ein Peak nach 45-60 min zu messen. Gleichzeitige 

Nahrungsaufnahme reduziert die Aufnahmegeschwindigkeit, nicht aber die aufgenommene Menge (12).  DFP und 

sein Eisenchelat  werden über den Urin ausgeschieden, eine fäkale Eisenausscheidung ist offenbar 

vernachlässigbar gering (13). Leider ist die notwendige Dosis, die einen typischen Patienten mit chronischer 

Transfusionssiderose auf Dauer in negativer Eisen-Bilanz halten kann vergleichsweise hoch. Ursache dafür ist der 

extensive Metabolismus in der Leber. Die 3-Hydroxyl-Funktion, die  funktionell unentbehrlich ist für die 

Eisenkomplexierung, ist auch primäres Ziel für die Glucuronidierung.  Wiederfindungsstudien bei Ratten und 

Menschen haben 44 % bzw. 85 % der applizierten Dosis als nicht eisenbindendes  3-O-glucoronidiertes Konjugat im 

Urin wiedergefunden (14). Die Fläche unter der Kurve für die Konzentration von DFP im Plasma variiert erheblich 

zwischen verschiedenen Patienten, was offenbar die stark variierende Wirksamkeit eine DFP-Therapie erklären 

kann.   

Eisenbilanz-Studien an 13 Patienten zeigten, dass die Gesamt-Eisenausscheidung nach 75 mg/kg DFP  62 % der 

Menge entsprachen, die nach 60 mg/kg DFO s.c über 8 h insgesamt ausgeschieden wurden (15).     

Dosierung und Wirksamkeit 

Die Wirksamkeit einer DFP-Therapie wurde in einer ganzen Reihe von Studien untersucht, z.B. durch die 

Eisenausscheidung in den 24 h-Urin nach Gabe von DFP, sowie in Langzeitstudien durch Verlaufskontrollen von 

Parametern wie Serum-Ferritin und Leber-Eisen (Tabelle 1). Anders als bei Deferoxamin wird die Wirksamkeit von 

DFP nicht durch gleichzeitige Gabe von Vitamin C verbessert.   

Methode   

Ergebnis 

Referenz   

24-h-Fe-Urin-Exkretion 

21-42 mg/d 

16,17   

Serum-Ferritin (basal > 4000 µg/l)   

signifikante Abnahme 

18, 19   

Serum-Ferritin (basal ca.  2000 µg/l)   

keine signifikante Abnahme 

20, 21   

Leber-Eisen 

Abnahme 

19, 22   

Leber-Eisen 

Zunahme 

23, 24   

 

Tab.1.: Beurteilung der Chelator-Effektivität durch eine Deferipron-Standarddosis (75 mg/kg)  in 

Thalassämiepatienten beurteilt anhand verschiedener Kriterien.    

Eine signifikante Abnahme der Serum-Ferritin-Werte zeigte sich vor allem bei vorher nicht ausreichend chelierten 

Patienten mit entsprechend hohen Basalwerten. Bei vorher gut therapierten Patienten zeigte sich dagegen in den 

meisten Studien keine signifikante Veränderung der Ferritinwerte oder der Lebereisenkonzentrationen. In einigen 

Patienten kommt es sogar zu einer Zunahme der bestehenden Eisenüberladung. 

In einer Studie aus Hamburg und Turin an 54 Patienten mit ß-Thalassaemia major, die alle gut vorbehandelt waren,  

kam es nach 48.5 Monaten einer DFP-Therapie (70 mg/kg/d) im Mittel zu einem Anstieg von Serum-Ferritin (1897 

auf 2519 µg/l) und Leber-Eisen (SQUID-Methode: 1456 auf 3064 µg/g) (24). In einer Gruppe von Patienten gleichen 

Alters kam es unter fortgesetzter DFO-Therapie im Beobachtungszeitraum von 23 Monaten ebenfalls zu einem 

Anstieg der mittleren Werte (Ferritin: 1422 auf 1631 µg/l, Lebereisen: 1076 auf 1260 µg/g). Bei 67 % der Patienten 

wurde eine gleich gute Ausscheidung von Eisen aus dem Gesamtkörper festgestellt wie unter der Standard-DFO- 

Therapie, während die Lebereisenkonzentration in 72 % der Fälle anstieg. Dies erklärt sich rechnerisch durch den 

Anstieg des transfundierten Eisens bedingt durch die Gewichtszunahme im Wachstum der noch jungen Patienten 

(n=54, Alter 7-22 Jahre).In dieser Studie war mit einer  Standarddosis von 75 mg/kg/d DFP der Großteil der ß- 

Thalassaemia major-Patienten   gerade ausreichend dosiert, um auf Dauer eine  ausgeglichene oder negative 

Eisenbilanz zu halten. Abb. 3 zeigt den Verlauf der Lebereisenkonzentration bei drei typischen Fällen mit positver 

oder negativer Eisenbilanz..   

Diese Studie zeigt auch auf, dass das Serum-Ferritin als diagnostischer Parameter für die Verlaufskontrolle nur ein 

qualitativer Anhalt sein kann und zur genauen Analyse der Wirksamkeit eines Eisenchelators nicht ausreichend ist.     

   

 

 

 

 

     

Abb. 3.:  Lebereisenkonzentration bei drei typischen Patienten mit ß-Thalassämie  unter DFP-Therapie über 4 

Jahren mit stabiler, negativer oder positiver Eisenbilanz. Die Kurven zeigen Modellberechnungen unter 

Berücksichtigung der initialen Eisenspeicher, der transfundierten Eisenmengen und der Chelator-Dosis-Raten (nach

24)    

In den Fällen, die mit 75 mg/kg/d DFP auf Dauer nicht ausreichend therapiert werden können, empfiehlt Hoffbrand 

eine höhere Dosierungen (100 mg/kg) oder eine Kombinationstherapie mit DFO (25).  

DFP und Herzeisen 

Den  ersten Hinweis auf eine spezifische Wirkung von DFP auf die Herzeisenkonzentration stammt aus dem Jahre 

1995 (26).  Danach ergab sich bei DFP-, nicht aber bei DFO-behandelten ß-Thalassämie-Patienten in der 

Kernspintomographie Verlängerung der T2-Relaxationszeit für den Herzmuskel als Zeichen der Reduktion der 

Eisenkonzentration im Herzen.  Dieser Befund ist bei dem damaligen Stand der MRI-Technik in Krankenhäusern 

methodisch als eher zweifelhaft einzustufen. Aktuelle Studien mit der in Kapitel 4 beschriebenen MRI-T2*-Methode 

scheinen besser geeignet zu sein, denn die sogenannte T2*-Relaxationszeit weist paramagnetisches Eisen 

wesentlich sensitiver als frühere MRI-Methoden nach und korreliert offenbar mit der klinisch befundeten 

ventrikulären Dysfunktion bei eisenüberladenen Thalassämie-Patienten. Eine kurze T2*-Relaxationszeit spricht für 

eine höhere Eisenkonzentration im Herzmuskel und damit für ein kardiologisches Risiko (27-29). In einer Studie an 

Patienten unter DFP und DFO-Therapie zeigte sich ein signifikanter Unterscheid in den T2*-Zeiten im Herzmuskel, 

die DFP-Gruppe hatte signifikant längere T2*-Zeiten als die DFO behandelte Gruppe, während die DFO-Gruppe 

länger T2*-Zeiten für Lebergewebe aufwiesen. (28). Es sei daran erinnert, dass eine kardiale Problematik 

(Herzversagen, Rhythmusstörungen) eine häufige Todesursache bei Thalassämie-Patienten darstellt, sodass einem

solchen Therapieeffekt eine wichtige klinische  Bedeutung zukommen würde.     

Diese Befunde werden unterstützt durch die retrospektive Auswertung von Langzeitüberlebensdaten von 

Thalassämiepatienten. In einer Auswertung an Patienten aus Turin/Italien über 6 Jahren wurde die Verschlechterung 

einer bestehenden kardialen Dysfunktion oder das Auftreten von neuen Befunden verfolgt (30). Am Ende zeigten 2 

(4 %) der mit DFP behandelten Patienten (n=54)  eine kardiale Verschlechterung gegenüber 15 (20 %) aus der 

DFO-Gruppe (n=75).   

Eine Kaplan-Meier-Analyse der komplikationslosen 5-Jahreszeit einer Herzbeteiligung  zeigte für die DFP-Gruppe 

einen signifikanten Vorteil (p=0.003) (Abb. 4).   

    

Abb. 4: Kaplan-Meier Analyse der Herzkomplikations-freien Zeit in ß-Thalassämie-Patienten unter DFP oder DFO- 

Therapie. 4 % gegenüber 20 % der Patienten  (p=0.003) entwickelten eine kardiale Symptomatik. Dies  spricht für 

eine kardioprotektive Wirkung von DFP (nach 30).   

Kein Patient aus der DFP-Gruppe starb in dieser Zeit, während 3 Patienten aus der DFO-behandelten Gruppe an 

Herzproblemen verstarben.       

Diese Ergebnisse wurden Dez. 2005 durch eine größere Auswertung bestätigt. 3610 italienischen Patienten aus 7 

Zentren (Geburtsdatum 1970-1993, bis Jan. 1995 keine kardiale Komplikation befundet) wurden bis Dez. 2003 

verfolgt (31). Bei Start waren beide Studiengruppen gleich bezüglich Alter und Geschlecht der Patienten. Die DFP- 

Gruppe wies allerdings höhere Ferritinwerte auf.  359 Patienten erhielten DFO (3610 Patientenjahre), 157 Patienten 

erhielten ausschließlich DFP (750 Patientenjahre). In der DFO-Gruppe wurden  52 kardiale Ereignisse, definiert als 

befundeter Bedarf für eine ionotrope oder antiarrhythmische Medikation, inkl. 10 Todesfälle erfasst. In der DFP- 

Gruppe kam es zu keinen (!) kardialen Ereignissen.      

In einer aktuellen prospektiven Studie über ein Jahr wurden 61 Patienten mit ß-Thalassaemia major, die vorher alle 

mit DFO behandelt wurden, randomisiert weiter mit DFO (n=32, Dosis 43 mg/kg über 5.7 Tage/Woche) oder mit DFP 

(n=29, Dosis 92 mg/kg/Tag) behandelt (32). Analysiert wurde die Veränderung der MRI-T2* Zeit, die als Maß für das 

gefährliche myocardiale Speichereisen gilt. Die myocardiale T2*-Zeit stieg in der DFP-Gruppe signifikant höher als in 

der DFO-Gruppe an (27 % gegenüber 13 %, p=0.023). Parallel dazu verbesserte sich die linksventrikuläre- 

Ausstoßfraktion in der DFP-Gruppe mehr als in der DFO-Gruppe (3.1 % vs 0.3 %, p=0.003).   

Diese wichtigen Befunde deuten eindrucksvoll auf einen möglichen kardioprotektiven Effekt von DFP hin, insgesamt 

kann dieser aber aus den vorwiegend retrospektiven Befunden nicht als abschließend gesichert gelten. Viele Fragen 

sind vorerst offen, beispielsweise ist unklar, was die T2*-Technik auf molekularer Ebene eigentlich nachweist. 

Unbestritten ist auch, dass Desferal seine kardioprotektive Wirkung für Patienten bereits eindeutig bewiesen hat 

(33). So wird DFO z.B. in der Standardintervention-Therapie bei Patienten mit akutem lebensbedrohlichem 

Herzversagen im Rahmen einer 24h-i.v.-DFO-Therapie eingesetzt, die eindrucksvolle Therapieerfolge nachweisen 

kann (34). Es bleibt also z.B. zu klären, ob DFO per se schlechter kardial wirksam ist oder ob nur eine mangelnde 

Compliance unter DFO-Therapie für diesen Effekt verantwortlich ist? Diese Frage mag epidemiologisch ohne Belang

sein, ist aber für einen Patienten unter einer gut durchgeführter DFO Therapie entscheidend wichtig.  Unklar ist 

auch, ob der DFP-Kardio-Effekt nur für Thalassämie gilt oder für alle Transfusionssiderosen? 

Es sind deshalb randomisierte, kontrollierte prospektive Langzeit-Studien notwendig, um eine Überlegenheit von 

DFP zweifelsfrei zu dokumentieren (35).   

Nebenwirkungen 

Eine Agranulozytose (Neutrophilenzahl zwischen 0.0-0.5*109/L) ist die anerkannt wichtigste und schwerste 

Nebenwirkung bei einer Therapie mit Deferipron. In einer speziellen Studie zur Häufigkeit dieser Nebenwirkung 

wurden wöchentliche Blutproben untersucht.  Eine Agranulozytose entwickelte sich in 0.5 % der Patienten während 

eines Jahres mit einer Inzidenz von 0.6 per 100 Patientenjahren (21). Eine milde Neutropenie (Neutrophilenzahl 

zwischen 0.5-1.5*109/L) trat in 4.8 % der Patienten auf. In einer anderen Studie an 532 Patienten mit Thalassämie 

wurde die Inzidenz für Agranulozytose und milde Neutropenie 0.43. bzw. 2.08 per 100 Patientenjahren (36). Die 

Agranulozytosen waren reversible nach Absetzen der Therapie, in einigen Fällen war die Gabe von „granulocyte- 

colony-stimulating-factor“ (G-CSF) notwendig.    

Als häufig auftretende Nebenwirkungen werden gastrointestinale Beschwerden (ca. 20 %: Übelkeit, Erbrechen), 

Arthralgien (13 %: Gelenkschmerzen, Muskelversteifung) und Zinkmangel  benannt. (21). Die Arthralgien betrafen 

besonders große Gelenke wie das Kniegelenk, traten aber wesentlich häufiger in indischen (20 %) als in 

europäischen Patienten auf (3.7 %) und sind reversible nach Absetzen des Chelators.   

Eine Fluktuation  von Leberindikatorenzymen (ALT),  eine meist transiente Erhöhung ist unter DFP-Therapie aus 

mehreren Studien bekannt. Dies kommt bei Thalassämiepatienten aber auch ohne Chelattherapie bzw. mit anderen 

Chelatoren vor. Eine angebliche chronische Hepatotoxizität war Anlass für die bereits erwähnte heftige Konfrontation 

in der Literatur um Risken und Nutzen von DFP. Ausgangspunkt war der Bericht über die Induktion und Progression 

einer Leberfibrose unter DFP-Therapie, der zu einer im Wissenschaftsalltag eher ungewöhnlichen externen 

Überprüfung und Neubefundung der Leberbiopsieproben aus dieser Studie geführt hat (4-6). Außerdem wurden in 

der Folgezeit  weitere Studien zu dieser Frage durchgeführt.  In der ausführlichsten Studie an 56 Patienten  über 3.5 

Jahren wurden insgesamt 112 Leberbiopsieproben ausgewertet, wobei sich kein hepatotoxischer Effekt von DFP 

nachweisen ließ, der zu einer Veränderung eines Leberfibrose-Scores geführt hat (37).   

Literatur

1.

Hider RC, Kontoghiorghes G, Silver J, Stockham MA. Pharmaceutically active hydroxypyridones. 

1984. GB patent 21-46989   

2.

Kontoghiorges GJ, Aldouri MA, Sheppard L, Hoffbrand AV. 1-2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one, an 

orally active chelator for treatment of iron overload. Lancet 1987; 1:1294-1295   

3.

Hider RC, Liu ZD. Emerging understanding of the advantage of small molecules such as 

hydroxypyridinones in the treatment of iron overload. Curr Med Chem 2003; 10:1051-1064   

4.

Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, Tampleton DM, Cameron RG, McClellan RA, Burt AD, 

Fleming KA. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for 

thalassemia major. N Eng J Med 1998; 339:417-423 

5.

Tricta F, Spino M, Callea F, Nathan DG, Weatherall DJ, Stella M., Pinzello G, Maggio A, Wonke B, 

Telfer P, Hoffbrand A, Grady RW, Giardina PJ, Cohen A. R., Martin M. B., Brittenham GM, Fleming KA, 

Templeton DM, Olivieri NF, Kowdley KV, Kaplan MM. Iron Chelation with Oral Deferiprone in Patients 

with Thalassemia. N Engl J Med 1998; 339:1710-1714    

6.

Brittenham GM, Nathan DG, Olivieri NF, Porter JB,  Pippard M, Vichinsky EP, Weatherall DJ.  

Deferiprone and hepatic fibrosis. Blood 2003; 101:5089-5090 

7.

Savulescu J. Thalassaemia major: the murky story of deferiprone. BMJ 2004; 328(7436):358-359   

8.

Smith AG, Clothier B, Francis JE, Gibbs AH, De Matteis F, Hider RC. Protoporphyria Induced by the 

Orally Active Iron Chelator 1,2-diethyl-3-hydroxypyridin-4-one in C57BL/10ScSn Mice.   Blood 1997; 

89:1045-1051 

9.

Huang X-P, Spino M, Thiessen JJ. Transport Kinetics of Iron Chelators and Their Chelates in Caco-2 

Cells. Pharm Res 2006; 23: 280-290 

10.

Hershko C, Link G, Konijin AM, Cabantchik ZI. Objectives and Mechanism of Iron Chelation Therapy. 

Ann NY Acad Sci 2005; 1054:124-135    

11.

Shalev O, Repka T, Goldfarb A Grinberg L, Abrahamov A, Olivieri NF, Rachmilewitz EA, Hebbel RP. 

Deferiprone (L1) chelates pathologic iron deposits from membranes of intact thalassaemic and sickle 

red blood cells from both in vitro and in vivo. Blood 1995; 86:2008–2013    

12.

Matsui D, Klein J, Hermann C, Grunau V, McClelland R, Chung D, St-Louis P, Olivieri N, Koren G. 

Relationship between the pharmacokinetics and iron excretion pharmacodynamics of the new oral iron 

chelators 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-1 in patients with thalassemia. Clin Pharmacol Ther 1991; 

50:294-298

13.

Kontoghiorghes GJ, Bartlett AN, Hoffbrand AV, Goddard JG, Sheppard L, Barr J,  Nortey P. Long-term 

trial with the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1), I: iron chelation and metabolic 

studies. Br J Haematol. 1990; 76:295-300   

14.

Singh S, Epemolu O, Dobbin PS, Tilbrook GS, Ellis BL, Damani LA, Hider RC. Urinary metabolic 

profiles in human and rat of 1,2-dimethyl and 1,2-diethyl-3-hydroxypyrid-4-1. iron chelator 1,2-dimethyl- 

3-hydroxypyrid-4-1 or deferoxamine.  Drug Metabol Dispo 1992; 20:256-261   

15.

Grady RW, Berdoukas V, Rachmilewitz EA. Iron chelation therapy: metabolic aspects of combining 

deferiprone and deferoxamine [abstract]. 11th International Conference on Oral Chelation in the 

Treatment of Thalassaemia Major and Other Diseases.  Catania ,  Italy  : 2001;74-78   

16.

Kersten MJ, Lange R, Smeets MEP, Vreugdenhil G, Roozendaal KJ, Lameijer W, Goudsmit R. 

Longterm  treatment of transfusional iron overload with the oral iron chelator deferiprone (L1): a Dutch 

multicenter trial. Ann Hematol 1996; 73:247-252   

17.

Agarwal MB, Gupte SS, Viswanathan C, Vasandani D, Ramanathan J, Desai N, Puniyani RR, 

Chhablani AT. Long-term assessment of efficacy and safety of L1, an oral iron chelator, in transfusion- 

dependent thalassaemia: Indian trial. Br J Haematol 1992; 82:460-466 

18.

Al-Refaie FN, Wonke B, Hoffbrand AV, Wickens DG, Nortey P, Kontoghiorghes GJ. Efficacy and 

possible adverse effects of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-1 (L1) in thalassemia 

major. Blood. 1992; 80:593-599     

19.

Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, Berkovitch M, Blendis LM, Cameron RG, McClelland RA, Liu PP, 

Templeton DM, Koren G. Iron chelation therapy with oral deferiprone in patients with thalassemia 

major. N Engl J Med 1995;332:918-922   

20.

Hoffbrand AV, Al-Refaie F, Davis B, Siritanakatkul N, Jackson BFA, Cochrane J, Prescott E, Wonke B. 

Longterm trial of deferiprone in 51 transfusion dependent iron overloaded patients. Blood 1998; 

91:295-300 

21.

Cohen AR, Galanello R, Piga A, DiPalma A, Vullo C, Tricta F. Safety profile of the oral iron chelators 

deferiprone: a multicenter study. Br J Haematol 2000; 108:305-312   

22.

Del Vecchio GC, Crollo E, Schettini F, Schettini F, Fischer R, De Mattia D. Factors influencing 

effectiveness of deferiprone in a thalassaemia major clinical setting. Acta Haematol 2000; 104:99-102

23.

Olivieri NF, Brittenham GM. Final results of the randomized trial of deferiprone (L1) and deferoxamine 

(DFO) [abstract]. Blood 1997;90:264   

24.

Fischer R, Longo F, Nielsen P, Engelhardt R, Hider RC,  Piga A. Monitoring long-term efficacy of iron 

chelation therapy by deferiprone and desferrioxamine in patients with ß-thalassaemia major: 

application of SQUID biomagnetic liver susceptometry. British Journal of Haematology 2003; 

121:938–948 

25.

Hoffbrand AV, Cohen A, Hershko C. Role of deferiprone in chelation therapy for transfusional iron 

overload. Blood 2003; 102:17-23   

26.

Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH Wayne AS, Liu PP, McGee A, Martin M, Koren G, Cohen AR. 

Survival in medically treated patients with homozygous b-thalassemia. N Eng J Med 1994; 

331:574–578 

27.

Anderson L, Holden S, Davis B, Prescott E, Charrier CC, Bunce NH, Firmin DN, Wonke B, Porter J, 

Walker JM, Pennell DJ. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of 

myocardial iron overload. Eur Heart J 2001; 22:2171-2179   

28.

Pennell DJ, Bland JM. Deferiprone versus desferrioxamine in thalassaemia and T2* validation and 

utility. Lancet 2003; 361:183-184   

29.

Anderson LJ, Wonke N, Prescott E, Holden S, Malcolm Walker J, Pennell DJ 

30.

Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron 

concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet 2002; 360:516-520   

31.

Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on 

survival and cardiac disease in patients with thalassemia major. Haematologica 2003; 70:489–496 

32.

Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, Carlo Del Vecchio G, Forni GL, Gamberoni MR, 

Ghilardi R, Piga A, Romeo MA, Zhao H, Cnaan A. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or 

deferiprone-treated patients with thalassemia major.  Cardiac morbidity and therapy in thalassemia 

major. Blood 2006; 107:3733-3737 

33.

Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, Ladis V, Piga A, Aessopos A, Gotsis ED, Tanner MA, Smith 

GC, Westwood MA, Wonke B, Galanello R. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine 

in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis Blood 2006; 107:3738 - 

3744 

34.

Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, Di Palma A, Piga A, Melevendi C, Di Gregorio F, Burattini 

MG, Terzoli S.Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet. 1989; 2:27-30   

35.

Davies BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling 

intravenous catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood 2000; 95:1229–1236  

36.

Piga A, Roggero S, Vinciguerra T, Saccetti L, Gallo V, Longo F. Deferiprone: New Insight . Ann NY 

Acad Sci 2005; 1054:169–174     

37.

Ceci A, Baiardi P, Felisi M, Carnelli V, De Sanctis V, Galanello R, Maggio A, Masera G, Piga A, 

Schettini F, Stefano I, Tricta F. The safety and effectiveness of deferiprone in a large-scale, 3-year 

study in Italian patients. Br J Haematol. 2002; 118:330-336   

38.

Wanless IR, Sweeney G, Dhillon AP, Guido M, Piga A, Galanello R, Gamberoni MR, Schwartz E,  

Cohen AR. Lack of progressive hepatic fibrosis during long-term therapy with deferiprone in subjects 

with transfusion-dependent beta-thalassemia. Blood 2002; 100:1566-1569